Gastrointestinala störningar drabbar uppskattningsvis 70 miljoner människor(1) och denna siffra kommer troligen att öka. Om du är en av dessa personer vet du vilken börda som matsmältningsstörningar skapar. Jag föreställer mig att få sjukdomar ger symtom så plötsligt och med så stor inverkan på det dagliga livet.

Oavsett om du har att göra med IBS-symtom, Crohns sjukdom, SIBO eller ulcerös kolit är rifamycinbaserade antibiotika drogerna du jour. Särskilt det populära läkemedlet Rifaximin/Xifaxan.

Svar på läkemedlet kan orsaka total remission, remission endast när man tar läkemedlet eller ökade symtom före och efter. Även om de flesta som tar läkemedlet vet att det är ett antibiotikum har det även andra positiva effekter. Dessa inkluderar:

• Förbättrad avgiftning
• Förbättrad ”läckande tarm”
• Minskad inflammation

Men även om dessa bieffekter generellt sett är gynnsamma är de situationsspecifika. I den här bloggen ska vi ta en titt på hur Xifaxan förändrar dessa 3 processer. Vi ska också försöka ta reda på vad ditt svar på detta läkemedel säger om din personliga situation. Låt oss gräva i det.

Xifaxan och hur det fungerar

Xifaxan är ett antibiotikum som verkar specifikt i tarmen; det absorberas inte systemiskt. Denna unika egenskap hos Xifaxan är också anledningen till att det inducerar de gynnsamma effekter som nämns ovan.

Detoxifiering är en felaktig benämning för det som egentligen kallas biotransformation. Samma process som gör gifter lättare att göra sig av med metaboliserar läkemedel. Den omvandlar också endogena hormoner till aktiva eller inaktiva former.

När en fettlöslig molekyl kommer in i en cell binder den till en receptor som kallas pregnan X-receptorn(PXR). Bindning till denna receptor inducerar de tre faserna av ”avgiftning”. Dessa tre faser gör toxinet mer vattenlösligt och spottar ut det ur cellen. Detta gör det möjligt för dem att passera i avföring eller urin. Detta sker på samma sätt för hormoner och läkemedel.

Notera: Fas 3 är elimineringstransport ut ur cellen

På samma sätt binder Xifaxan till PXR och inducerar dessa biotransformationsvägar i tarmen(3). Faktum är att rifamyciner är de mest kraftfulla inducerare av denna väg som hittills är kända. Xifaxan är visserligen inte den starkaste, men dess effekter stannar i tarmen. Detta gör det idealiskt för GI-problem.

Induceringen av dessa vägar påverkar inte bara Xifaxan. Andra fettlösliga molekyler i cellen genomgår samma process på grund av den kraftfulla induktionen av dessa vägar. Bevis för detta kommer från studier om de många läkemedelsinteraktioner som ses med rifamyciner(4).

Reglering av ”läckande tarm” med Xifaxan

Syftet med biotransformation i tarmceller är att förhindra att saker migrerar från tarmen till cirkulationen. Det fåtal som ändå flyr från tarmen går till levern för mer ”avgiftning” och skickas tillbaka till tarmen via gallan. En viktig faktor för att förhindra att gifter och läkemedel lämnar tarmen är tarmväggens permeabilitet.

Detoxifieringsprocessen skulle inte vara effektiv om dessa molekyler spottades tillbaka till en ”läckande tarm”. När en molekyl binder till PXR sker en ökning av tight junction-proteiner. Således regleras de processer som kallas ”avgiftning” och ”läckande tarm” eller tarmpermeabilitet tillsammans. Xifaxan minskar tarmens permeabilitet på grund av sin kraftfulla induktion av PXR. Detta kan helt eller delvis lösa en ”läckande tarm”. Åtminstone medan du tar det.

Reglering av inflammation med Xifaxan

En viktig faktor som reglerar tarmens läckage är inflammation. En inflammerad tarm har större tarmpermeabilitet eftersom inflammation minskar tight junction-proteiner. Detta är inte ett idealiskt scenario för ”avgiftning”.

När en molekyl binder till PXR är avgiftning inte den enda process som påverkas. PXR-bindning blockerar också aktivering av kärnfaktorn kappa-beta (NF-kB). NF-kB är en kraftfull inducerare av cellulär inflammation. Blockering av NF-kB har en stark antiinflammatorisk effekt som främjar tarmbarriärens integritet.

I själva verket är inflammation och ”avgiftning” omvända regulatorer av varandra. Det betyder att ju mer inflammation du har, desto sämre är din förmåga att avgifta. I sin tur, ju mer du inducerar dina avgiftningsvägar, desto lägre är dina inflammationsnivåer. Aktivering av PXR av xenobiotika bör upprätthålla lägre inflammationsnivåer via denna process. (Det är viktigt att notera att inflammation i tarmen försämrar avgiftningen i tarmen. Avgiftning i levern försämras endast om det finns inflammation i levern eller om systemisk inflammation migrerar dit.)

Minskad avgiftning är ett symptom på inflammatorisk tarmsjukdom. Detta beror på minskat uttryck av PXR(5) och PXR-reglerade transportörer(6). Axeln avgiftning/inflammation förklarar också den föreslagna kopplingen mellan IBS/IBD och multipel kemisk känslighet. Färre pregnan X-receptorer i cellerna på grund av kronisk inflammation gör att miljögifter kan ackumuleras.

Det finns en hel del forskning om Xifaxan som stöder denna koppling. Kliniska bevis visar att Xifaxan minskar inflammationen och ökar proteinerna i täta korsningar i tarmen(7, 8). Det ökar också förekomsten av Lactobacillus i ileum. Detta är bra om du har en patogen som invaderar ileum. Inte så mycket om du har en överväxt av Lactobacillus där. Detta kan förklara en del av de olika svaren på Xifaxan, som vi tar upp härnäst.

Vad säger mitt svar på Xifaxan till mig?

När du nu känner till de finare detaljerna med Xifaxan, vad visar ditt svar på läkemedlet om din situation? För personer som går in i remission och stannar där har man tur. Den patogen eller kommensala överväxt som utlöser ditt problem är mottaglig för den antibiotiska effekten av Xifaxan. Ett annat alternativ är att din avgiftnings-/inflammationsaxel kastades omkull och att läkemedlet ställde dig på rätt köl. Oavsett vilket så är du redo att gå vidare. Även om jag inte helt skulle utesluta ett återfall.

Om du såg en förbättring av dina symtom när du tog läkemedlet men de kom tillbaka finns det ett par problem. Först och mest uppenbart är att patogenen eller överväxten fortfarande finns kvar. Den är antingen resistent mot antibiotikaeffekten Xifaxan eller så var det en starkare infektion. Om det är det förstnämnda kan ett annat antibiotikum vara till hjälp. Om det är det senare kan en ny omgång Xifaxan göra susen.

Fettlösliga vitaminer är kritiskt viktiga

Ett annat alternativ är brist på fettlösliga vitaminer. De fettlösliga vitaminerna spelar en viktig roll för slemhinneförsvaret i tarmen. Vitamin A & K är avgörande för axeln för avgiftning/inflammation. Brist på någon av dem kan döljas av de PXR-inducerande effekterna av Xifaxan.

Mangel på fettlösliga vitaminer är också ett vanligt symtom på IBS/IBD. Jag rekommenderar att du ökar ditt intag av dessa fettlösliga vitaminer medan du tar Xifaxan. Detta bör hjälpa till att korrigera eventuell brist som orsakats av IBS/IBD. Brist på fettlösliga vitaminer eller fet avföring tyder på fettmalabsorption. Detta är något som absolut måste korrigeras om du vill ha full återhämtning. Enligt min åsikt kommer problemet här med största säkerhet att ligga i gallsyraproduktionen eller aktiviteten.

Galla reglerar GI-miljön

Detta för oss till den enterohepatiska cirkulationen, som gallan är en del av. En defekt i den enterohepatiska cirkulationen kommer med all säkerhet att orsaka alla möjliga GI-problem och måste korrigeras. Gallan, som är en primär komponent i den enterohepatiska cirkulationen, spelar en central roll för tarmhälsan. Gallan behövs för absorptionen av fett och fettlösliga näringsämnen men har även andra kraftfulla effekter.

Gallaflödet är också en kraftfull modulator av den gastrointestinala miljön och stärker slemhinnans försvar. Gallsyror är antimikrobiella i hela tunntarmen men har kraftigare effekter i ileum. Gallan har rengöringsmedelsliknande effekter som stör bakteriemembranen i hela tunntarmen och dödar patogener. Dessutom binder gallsyror till receptorer i ileum och återcirkuleras. Detta leder också till att tarmcellerna utsöndrar antimikrobiella peptider. Ileum är ett område som är moget för bakterieöverväxt på grund av sin närhet till tjocktarmen. Det finns 10 000-100 000 gånger fler bakterier i tjocktarmen än i någon del av tunntarmen, inklusive ileum.

Gallens antimikrobiella egenskaper bidrar också till att ställa in mikrobiomet. Commensala organismer som Lactobacillus och Bifidobacteria har utvecklat tolerans mot gallsyror(11). Detta ger dessa kommensala mikrober en miljöfördel gentemot patogena bakterier. Det gör också större delen av tunntarmen till en dålig miljö för sjukdomsalstrande organismer att växa.

Och även om kommensala bakterier är toleranta mot gallans detergentliknande effekter är de inte immuna mot de antimikrobiella peptider som utsöndras när gallan binder till receptorer i ileum. Därför håller de antimikrobiella proteiner som utsöndras i ileum överväxten av kommensaler och patogener i schack. Att förbättra gallflödet bör vara ett primärt mål för personer som upplever IBS eller IBD, särskilt de med fettmalabsorption.

En viktig anmärkning dock. Om du har metandominant SIBO är detta en tydlig indikation på att det är något fel på din gallproduktion. Gallan hämmar metanogener i tunntarmen(9, 10). En överväxt av metanogener tyder på att gallan kanske inte gör vad den ska göra.

En annan fråga är att Xifaxan är fettlösligt och absorberas i cellerna på samma sätt som alla fettlösliga molekyler. Gallan är absolut nödvändig för att Xifaxan ska fungera korrekt. Detta kan förklara den kliniska observationen att Xifaxan är ineffektivt för metan-dominant SIBO.

I personer som upplever mer uppblåsthet eller andra symtom när de får Xifaxan kan infektionen vara för stark. Antibiotikan kan också döda kommensala bakterier. Kommensala bakterier hindrar patogener från att få ett övertag. Att döda dem med antibiotika ger patogenerna mer utrymme att föröka sig.

Personer med en överväxt av Lactobacillus-arter kan också uppleva ökade symtom när de tar Xifaxan. Xifaxan främjar tillväxten av Lactobacillus i ileum, vilket inte är idealiskt för personer med ileal Lactobacillus-överväxt.

Optimering av slemhinneförsvaret är nyckeln

Dessa problem kan förebyggas eller åtminstone begränsas genom att leva en livsstil som stödjer slemhinneförsvaret och gallproduktionen. Bakterier växer inte där miljön begränsar deras tillväxt. Detta gäller för kommensaler och patogener.

Under normala förhållanden främjar kroppen tillväxten av kommensaler och begränsar tillväxten av patogener. Den gör också ett ganska bra jobb med att hindra kommensala bakterier från att växa för mycket. Slemhinneförsvaret reglerar alla dessa processer.

Overaktiv fas 1-aktivitet kan överväldiga systemet

Det finns en annan möjlighet för personer som ser en ökning av uppblåsthet och symtom när de tar Xifaxan. Det är möjligt att Xifaxan inducerar biotransformationsvägarna för mycket för vissa personer. Det finns ett gäng genetiska faktorer som kan spela in här. Jag har till exempel en överaktiv fas I-reaktion. Detta överväldigar ibland fas II-vägarna.

Overaktiva fas I-vägar leder ofta till en ökning av symtomen eftersom gifter ackumuleras. Det är som en back-up på ett löpande band eftersom den första delen rör sig snabbare än vad den andra kan ta emot.

Det finns också livsmedel och livsmedelskomponenter som inducerar eller hämmar Fas I-enzymer. Johannesört(12), alkohol(13) och organofosforiska bekämpningsmedel(14) är bra exempel på fas I-inducerare. Fas I-hämmare är bland annat grapefrukt(15) och granatäpple(16). Gurkmeja är ett intressant exempel eftersom det hämmar fas I-vägar samtidigt som det ökar fas II.

Det skulle inte förvåna mig om jag fick reda på att detta är en anledning till att olika människor reagerar på vissa livsmedel. Det är definitivt en anledning till varför människor reagerar olika på läkemedel och miljögifter. Induktion/hämning av olika faser av ”avgiftning” ändrar ett betydande antal utgångar. Det är därför jag är för livsmedelsjournalen, det här är mycket individuellt.

Om det inte får dig att snurra i huvudet finns det minst 50 olika fas I-enzymer som var och en bearbetar många olika molekyler. Fördelen med Xifaxan är att det träffar en stor majoritet av dem, men det ökar också risken för biverkningar.

Optimering av GI-miljön

I de flesta situationer tänker folk inte så mycket på vad de äter när de tar ett antibiotikum. Om du tar ett antibiotikum för en matsmältningsstörning är kosten en integrerad del av läkningsprocessen. Att äta rätt kost samtidigt som man släpper en antibiotikabomb på slagfältet ger förstärkningar till de goda killarna. Att äta en fruktansvärd kost med näringsfattig bearbetad mat hjälper bara de onda killarna. Att begränsa FODMAPS och andra fermenterbara ämnen som orsakar uppblåsthet hjälper till att minska uppblåsthet och andra symtom, men det löser inte problemet.

Från det kan optimering av gallflödet och avgiftning tas upp med rätt tillskott. I framtida inlägg kommer jag att gå igenom vilka kosttillskott som kan hjälpa till med detta. Probiotika kan vara effektiva, men om du inte tar itu med GI-miljön skulle jag inte förvänta mig någon större hjälp av dem. Probiotika trivs helt enkelt inte i en miljö som inte är gynnsam för deras tillväxt. Bevisen tyder också på att probiotika från piller endast är av övergående karaktär.

Slutsats

Ditt individuella svar på Xifaxan kan berätta mycket om din situation. Personer som upplever remission hade sannolikt en lättare infektion eller patogener som är mottagliga för den antibiotiska effekten av Xifaxan. Jag skulle dock inte ta detta som en licens för att gå tillbaka till att äta vad du vill. 100 % utrotning är inte troligt och allt du behöver göra är att tippa miljöförhållandena tillbaka till patogenens fördel för att få ett nytt problem. Jag tror inte att det är vanligt att kosten är den enda faktorn här, men om det har hänt en gång kan det hända igen.

Personer som mår bättre ett tag men som sedan får symtom igen kan uppleva detta fenomen. Ett annat alternativ är att Xifaxan får deras avgiftnings-/inflammationsaxel att fungera ordentligt och att detta vänder när de slutar. Xifaxan är ett säkert sätt att minska inflammation och förbättra en ”läckande tarm” på grund av samregleringen av avgiftning och inflammation. Åtminstone så länge enzymerna i fas I inte är snabbare än enzymerna i fas II.

Om du ser en ökning av symtomen när du får Xifaxan eller direkt efter är fas I snabbare än fas II något du kanske vill titta på. Att få ditt genom sekvenserat av 23andme kommer att ge dig definitiva svar, och en matdagbok är oerhört värdefull i detta avseende. Du kan också ha en patogen som är resistent mot den antibiotiska effekten av Xifaxan. eller göra en Lactobacillus-överväxt värre. Vid en patogen infektion eller en överväxt är den antibiotiska effekten önskvärd. Jag tror bara inte att detta innebär att man kan ignorera den miljö man skapar i tarmen.

Jag är en stor anhängare av att låta kroppen och dess försvarssystem göra sitt jobb. Du har ett medfött system av kontroller och balanser som reglerar mag-tarm-miljön. Dessa system kan främja tillväxten av kommensala organismer och förhindra tillväxten av patogener. Betyder detta att antibiotika inte är nödvändigt? Naturligtvis inte. Vad det betyder är att innan du släpper en bomb på slagfältet måste du se till att ditt slemhinneförsvarssystem är igång. Annars finns det en god chans att du snabbt kommer att vara tillbaka där du började.

Mitt mål med den här bloggen är att tipsa dig om detta. Hur regleras det medfödda slemhinneförsvaret i tarmen? Finns det något vi kan göra för att förhindra att det spårar ur? Finns det något vi kan göra när det väl händer? Kan detta förbättra effekten av farmaceutiska metoder? Jag tror att svaret på alla dessa frågor är ja, och jag har ett gäng bloggar på gång för att beskriva hur dessa processer fungerar.

Är du intresserad av att lära dig mer? Vill du veta några av de näringsämnen som du bör äta för att hjälpa din läkningsprocess? Vad sägs om några recept och träningsrekommendationer? Allt detta kommer att komma ut under de närmaste månaderna, men de flesta av de specifika rekommendationerna kommer endast att komma ut i privata facebookgrupper. Om du vill vara med är allt du behöver göra att begära det här.