Wilkins nació en la parroquia de St Giles, Norwich, hijo de William Wilkins (1751-1815), un constructor de éxito que también dirigía una cadena de teatros. Su hermano menor, George Wilkins, llegó a ser archidiácono de Nottingham.

Se educó en la escuela de Norwich y luego obtuvo una beca para el Gonville and Caius College de Cambridge. Se graduó como 6º wrangler en 1800. Gracias a la concesión de la Worts Travelling Bachelorship en 1801, dotada con 100 libras durante tres años, pudo visitar las antigüedades clásicas de Grecia, Asia Menor y la Magna Græcia en Italia entre 1801 y 1804. En su viaje le acompañó el paisajista italiano Agostino Aglio, a quien Wilkins había encargado el dibujo de la expedición. Aglio realizó los dibujos de las láminas al aguatinta de los monumentos que ilustran los volúmenes de la expedición de Wilkins, como The Antiquities of Magna Graecia (1807).

Wilkins fue miembro de la Society of Dilettanti desde 1817. Publicó investigaciones sobre la arquitectura clásica y gótica, convirtiéndose en una de las principales figuras del renacimiento griego inglés de principios del siglo XIX.

Su carrera arquitectónica comenzó en 1804 con sus diseños de renacimiento griego para el recién creado Downing College de Cambridge. El encargo llegó después de que los planes anteriores de estilo paladiano de James Wyatt fueran rechazados por no ser suficientemente clásicos. Wilkins dispuso los edificios del colegio en torno a un gran patio único. La construcción comenzó en 1807 y avanzó lentamente, deteniéndose en 1821 con el proyecto de Wilkins aún incompleto.

En 1806, Wilkins diseñó un colegio cerca de Hertford para la Compañía de las Indias Orientales. Se convirtió en el Haileybury College tras la disolución de la compañía. Construyó o amplió Osberton House, cerca de Worksop. A estas obras siguieron, en 1808, la entrada dórica de la Lower Assembly Rooms de Bath y una villa en North Berwick para Sir H. D. Hamilton. En Grange Park, Northington (Hampshire), en 1809, Wilkins remodeló una casa del siglo XVII, dándole la forma de un templo griego, con un gran pórtico dórico en uno de sus extremos.

En 1815 Wilkins heredó la cadena de seis teatros de su padre. Continuó dirigiéndolos durante el resto de su vida, y reconstruyó o remodeló varios de ellos, diseñando ocasionalmente también la escenografía.

En 1822-26, colaboró con John Peter Gandy en el Clubhouse para el nuevo United University Club, en Pall Mall. En 1824 fue nombrado asociado de la Royal Society y en 1826 se le concedió la condición de miembro de pleno derecho.

Wilkins influyó en el desarrollo de Trafalgar Square en Londres, que se había abierto como parte de un plan de John Nash. Hizo campaña para que la nueva National Gallery se ubicara en el lado norte de la plaza, sugiriendo inicialmente que el edificio existente, William Kent’s Great Mews, se convirtiera para este fin. El gobierno aceptó la idea, pero optó por un edificio totalmente nuevo, y se aceptó un diseño neoclásico de Wilkins frente a los proyectos alternativos de Nash y CR Cockerell. Wilkins también elaboró planes para el diseño de la plaza. No se llevaron a cabo, aunque el plan que finalmente llevó a cabo Charles Barry tras la muerte de Wilkins reproducía muchas de sus ideas. La aparición de la National Gallery (1832-38), que originalmente también albergaba la Royal Academy, suscitó muchas críticas adversas desde el principio; más recientemente John Summerson concluyó que aunque la fachada de Wilkins tiene muchas virtudes «considerada críticamente como una fachada que domina una gran plaza, su debilidad es evidente».

Wilkins llevó a cabo otros dos importantes edificios londinenses de estilo clásico severo: University College, Gower Street, y St George’s Hospital, ambos diseñados en 1827-28. Sus otras obras de estilo griego incluyen el Theatre Royal Bury St Edmunds 1819, la Iglesia de San Pablo, George Street, Nottingham 1822 y el Museo de Yorkshire (1830). Fue responsable de dos columnas que conmemoran al almirante Nelson, una en Dublín y el monumento a Britannia en Great Yarmouth. Ambos son anteriores al diseño de William Railton para Trafalgar Square.

También realizó edificios de estilo gótico, como Dalmeny House para Lord Rosebery en 1814-17 y Tregothnan para Lord Falmouth en 1816. Utilizó el estilo en varios colegios de Cambridge: en 1823 ganó el concurso para diseñar un conjunto de nuevos edificios para el King’s College, Cambridge, que comprendía el vestíbulo, la logia del preboste, la biblioteca y una pantalla de piedra hacia Trumpington Street, y en el mismo año comenzó a trabajar en el patio del Rey del Trinity College, y en nuevos edificios, incluyendo la capilla, en el Corpus Christi College.

En 1827 Wilkins fue nombrado arquitecto de la Compañía de las Indias Orientales, y al año siguiente realizó reformas en su edificio de Leadenhall Street. Se presentó al concurso para diseñar la Columna del Duque de York, y en 1836 al de la reconstrucción de las Casas del Parlamento. Tras no ganar este último, atacó los planes de sus rivales y la decisión del comité en un panfleto firmado «Phil-archimedes».

Fue nombrado profesor de arquitectura en la Royal Academy tras la muerte de John Soane en 1837, pero no dio ninguna conferencia antes de morir él mismo en su casa de Cambridge el 31 de agosto de 1839. Fue enterrado en la cripta bajo la capilla del Corpus Christi College.