Traído por sus padres desde el condado de Antrim, Irlanda, a Nueva Jersey a la edad de 2 años, William Paterson creció en Princeton, donde su padre tenía una tienda. Ingresó en el nuevo College of New Jersey (Universidad de Princeton), obteniendo una licenciatura en artes en 1763 y una maestría en artes en 1766. Se ganó una reputación como erudito clásico, orador y galán de pueblo. En 1764 comenzó a estudiar derecho, fue admitido en el colegio de abogados en 1768, y durante 8 años tuvo una práctica rural moderadamente exitosa.

La Revolución Americana proporcionó a Paterson un empleo público prácticamente a tiempo completo. Miembro de varias convenciones revolucionarias de Nueva Jersey, ayudó a redactar la primera constitución del estado en 1776. Breve legislador estatal y oficial de la milicia, Paterson pasó la mayor parte de la guerra como fiscal general, asistiendo a las sesiones de los tribunales penales de todo el estado. Cuando regresó al ejercicio privado de la profesión en 1783, se había convertido en una de las media docena de figuras públicas más importantes de Nueva Jersey.

El servicio público más conocido de Paterson tuvo lugar durante la Convención Constitucional de 1787, donde defendió el derecho de los estados a la igualdad de representación en la legislatura federal. Propuso muchas medidas para fortalecer el gobierno general, entre ellas la facultad de establecer y recaudar impuestos, el establecimiento de los poderes ejecutivo y judicial, y la conversión de las leyes y los tratados en «ley suprema». Pero en un acalorado debate celebrado en junio de 1787, Paterson lideró de forma elocuente y desafiante a los pequeños estados para resistir a quienes sostenían que la representación según la población era la única base justa. El resultado fue el famoso «Gran Compromiso», que otorgaba a los estados la igualdad en el Senado.

Paterson sirvió brevemente en el Senado de Estados Unidos y fue gobernador de Nueva Jersey antes de que George Washington lo nombrara miembro del Tribunal Supremo de Estados Unidos en 1793. Fue un juez capaz y enérgico, que defendió el poder federal. Además, hizo gala de sus conocimientos jurídicos al elaborar un compendio, Laws of the State of New Jersey (1800), y al idear normas para los tribunales de derecho común y de cancillería de ese estado.