El síndrome de Winchester está causado por mutaciones en el gen MMP14 (también conocido como MT1-MMP). Este gen proporciona instrucciones para fabricar una proteína llamada metalopéptidasa de la matriz 14, que se encuentra en la superficie de las células. La metalopéptidasa de la matriz 14 normalmente ayuda a modificar y descomponer varios componentes de la matriz extracelular, que es el intrincado entramado de proteínas y otras moléculas que se forma en los espacios entre las células. Estos cambios influyen en muchas actividades y funciones celulares, como la promoción del crecimiento celular y la estimulación del movimiento celular (migración). La metalopéptidasa de la matriz 14 también enciende (activa) una proteína llamada metalopéptidasa de la matriz 2. La actividad de la metalopéptidasa de la matriz 2 parece ser importante para una serie de funciones corporales, incluida la remodelación ósea, que es un proceso normal en el que se descompone el hueso viejo y se crea hueso nuevo para reemplazarlo.

Las mutaciones en el gen MMP14 alteran la metalopéptidasa de la matriz 14 de modo que una menor cantidad de la enzima es capaz de alcanzar la superficie celular. Como resultado, no hay suficiente enzima disponible para descomponer los componentes de la matriz extracelular y activar la metalopéptidasa de matriz 2. No está claro cómo la escasez de esta enzima conduce a los signos y síntomas del síndrome de Winchester. Es posible que la pérdida de activación de la metalopéptidasa de la matriz 2 altere de algún modo el equilibrio entre la creación de hueso nuevo y la descomposición del existente durante la remodelación ósea, provocando una pérdida progresiva de tejido óseo. Se desconoce cómo una cantidad reducida de metalopéptidasa de matriz 14 conduce a las demás características del síndrome de Winchester.