Discusión

Se encontró deficiencia de 25(OH)D en suero en más del 50% de los pacientes con SSc y se confirmaron fluctuaciones significativas según las estaciones en casi todos los pacientes. Además, por primera vez en nuestro conocimiento, se encontró que las concentraciones séricas de 25(OH)D deficientes/insuficientes eran independientes de la suplementación oral estándar.

De hecho, las concentraciones séricas de 25(OH)D estaban por debajo de 30 ng/ml en más del 80% de los pacientes con SSc. Este nivel de corte comunicado para la «suficiencia» se estableció porque la absorción intestinal de calcio se optimiza a una concentración superior a 30-32 ng/ml y la hormona paratiroidea comienza a aumentar cuando la 25(OH)D está por debajo de 31 ng/ml .

Como era de esperar, los niveles de calcio se correlacionaron casi significativamente con las concentraciones séricas de 25(OH)D, por el contrario encontramos un aumento no significativo de los niveles de PTH, pero probablemente estos datos se ven afectados por el menor número de pacientes examinados.

Se demostró que la variabilidad de las concentraciones séricas de 25(OH)D tiene un fuerte componente genético . Un buen ejemplo es el LES, en el que las concentraciones séricas de 25(OH)D se asociaron con polimorfismos del receptor de la vitamina D (VDR).

Un estudio reciente demostró que las bajas concentraciones séricas de 25(OH)D tienen un impacto negativo en la calidad de vida de los pacientes con SSc difusa y, además, se informó de una correlación con alteraciones graves del VNC, lo que sugiere un posible papel de la 25(OH)D en la afectación vascular . Además, recientemente se ha encontrado una diferencia significativa en los anticuerpos IgM anti-vitamina D en suero en pacientes con SSc, en comparación con los controles sanos . Otros autores no encontraron correlaciones entre una enfermedad más grave y las concentraciones séricas de 25(OH)D.

Hemos demostrado en el presente estudio a gran escala de dos centros de referencia europeos, que las bajas concentraciones séricas de 25(OH)D se asocian, en pacientes con SSc, con la fibrosis bilateral en la tomografía computarizada de pulmón y con los parámetros «vascular periférico», «renal» y «gastrointestinal» del DSS de Medsger.

Ya se había descrito una grave afectación pulmonar en pacientes con SSc con bajas concentraciones séricas de 25(OH)D . En el presente estudio, sin embargo, no observamos una correlación lineal entre la concentración de 25(OH)D y los valores de DLCO, sino que sólo se observó una deficiencia de 25(OH)D más grave en los pacientes con fibrosis pulmonar bilateral en la tomografía computarizada de pulmón en comparación con los que tenían una afectación pulmonar más leve/sin ella. Por lo tanto, en este caso la hipovitaminosis D parece estar asociada únicamente a un daño estructural pulmonar grave.

La escasa importancia de los datos sobre la afectación intestinal y pulmonar se debe probablemente a la pronunciada deficiencia de 25(OH)D en todos los pacientes. Además, esta población concreta no mostró una gran diferenciación en cuanto a la afectación gastrointestinal según el DSS de Medsger, teniendo muy pocos pacientes en las clases 3 y 4.

En cuanto al parámetro «vascular periférico» del DSS de Medsger, éste se basa tanto en la gravedad del fenómeno de Raynaud como en la presencia de lesiones digitales (0 = normal, 1 = Raynaud que requiere vasodilatadores, 2 = cicatrices de fóvea digital, 3 = ulceraciones de la punta digital, 4 = gangrena digital) . En la población del estudio, la incidencia de UD (estadio 3 del «parámetro vascular periférico») tomada singularmente o la presencia de cualquier lesión trófica digital (estadio 2 a 4 del «parámetro vascular periférico»), parecía correlacionarse fuertemente con los patrones de microangiopatía NVC y no con las concentraciones séricas de 25(OH)D. Nuestros datos confirman los informes de la literatura que afirman que los pacientes con patrón NVC «tardío» son más propensos al desarrollo de lesiones digitales tróficas . Probablemente para este parámetro, sólo los grados 0 y 1 del DSS de Medsger están más relacionados con alteraciones funcionales/más leves del sistema vascular, influyendo sobre todo la falta de metabolismo eficiente de la vitamina D.

La relación de la afectación orgánica y la gravedad de la enfermedad con la vitamina D, podría explicarse por sus propiedades inmunoreguladoras. De hecho, en la hipovitaminosis D se ha descrito un deterioro de la autotolerancia y de las respuestas inmunitarias, a través de una regulación alterada de las células dendríticas, de los linfocitos T reguladores (Tregs), de las células Th1 y de las células B. Incluso en los controles sanos, la positividad a los anticuerpos antinucleares (ANA) se asoció con una menor concentración sérica de vitamina D en comparación con los individuos negativos a los ANA.

Estudios anteriores demostraron que, en el tejido sinovial de la artritis reumatoide, la 1,25-dihidroxivitamina D3 puede regular a la baja la producción de citoquinas proinflamatorias en los macrófagos activados, disminuyendo la actividad de la aromatasa, especialmente en presencia de un medio estrogénico. Un estudio de nuestro grupo mostró, por primera vez, en 53 pacientes con SSc y 35 controles sanos, los cambios estacionales significativos de las concentraciones séricas de 25(OH)D, con valores máximos a finales del verano y valores disminuidos a finales del invierno.

Un hallazgo importante de este estudio es que se confirma una variación estacional en la concentración sérica de 25(OH)D. El resultado sugeriría que las fases de síntesis de la vitamina D mantenidas en la piel se conservan al menos parcialmente. Este concepto podría tener interés para el desarrollo de estrategias terapéuticas para la hipovitaminosis D en pacientes con SSc.

Los rayos ultravioleta B (UVB) provocan la conversión no enzimática del 7-dehidrocolesterol en pre-vitamina D3 en la piel. En el hígado, la pre-vitamina D3 se convierte en 25(OH)D3 y luego en la forma activa 1,25-dihidroxivitamina D3 en el riñón. Por esta razón, el primer paso para el suministro adecuado de vitamina D al cuerpo humano es a través de una adecuada síntesis cutánea.

Es posible que en los pacientes con SSc con afectación grave de órganos, la exposición a la luz solar pueda estar reducida por diferentes razones (actitud sedentaria, movilidad reducida, hospitalización) contribuyendo a la alta prevalencia de deficiencia/insuficiencia de vitamina D. Además, la mayor pigmentación de la piel descrita en los pacientes con SSc es un factor a tener en cuenta, especialmente en los afectados por la forma difusa . De hecho, se ha descrito que la producción cutánea de previtamina D está relacionada con la cantidad de melanina en la piel, ya que la melanina es un buen absorbente de los rayos UVB. Se demostró que una mayor pigmentación de la piel empeora la deficiencia de vitamina D, así como la malabsorción y se sabe que la función del intestino delgado está frecuentemente alterada en los pacientes con SSc .

Sin embargo, independientemente de la gravedad de la enfermedad, algunos pacientes con malabsorción tienen una concentración normal de vitamina D en suero, mientras que los sujetos sanos pueden mostrar hipovitaminosis . Un factor común en el SSc, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa que puede contribuir al déficit de vitamina D es la inflamación intestinal. La calprotectina fecal es un marcador común de afectación intestinal en todas las enfermedades citadas y se ha demostrado que se correlaciona de forma independiente con una baja concentración sérica de vitamina D en pacientes con SSc . Además, el intestino es uno de los lugares extrarrenales donde la inflamación impulsa la hiperexpresión de CYP24A1 y CYP27B1, por lo que reduce la 25(OH)D mediante la inducción de una mayor tasa de conversión a 1,25(OH)2D.

Se postuló que la capacidad de absorción reducida del intestino delgado era determinante para el fracaso del tratamiento oral con dosis fisiológicas/estándar de colecalciferol oral .

La vitamina D3 (colecalciferol, Dibase Abiogen Pharma, Italia) 1.000 UI/día se utilizó en nuestros pacientes para la suplementación oral, siendo su eficacia ya demostrada en comparación con la vitamina D2 . En una revisión Cochrane de 2014, los autores concluyeron que la vitamina D3 parecía disminuir la mortalidad en personas mayores que vivían de forma independiente o en atención institucional, mientras que la vitamina D2, el alfacalcidol y el calcitriol no tenían efectos beneficiosos estadísticamente significativos sobre la mortalidad . Curiosamente, en nuestra población de pacientes, el tratamiento sustitutivo por vía oral con colecalciferol (rango de tiempo de 6 a 12 meses) no influyó en la concentración sérica de 25(OH)D, mientras que la influencia de las estaciones fue evidente, ya que los pacientes observados en los meses de invierno presentaban una hipovitaminosis D significativamente más grave, en comparación con los observados en los meses de verano. El resultado parece coherente con los informes sobre la deficiencia de vitamina D secundaria a enfermedades caracterizadas por la malabsorción . Sin embargo, algunos autores postulan la posibilidad de conseguir mejores resultados en pacientes seleccionados utilizando dosis de vitamina D suprafisiológicas: se utilizaron hasta 5.000 UI diarias durante 24 semanas durante tres-seis meses en la enfermedad de Chron, y 50.000 UI quincenales durante 12 semanas en la fibrosis quística.

La exposición al sol, especialmente entre las horas de 10:00 am y 3:00 pm parece producir 25(OH)D sérica en la piel que dura el doble en comparación con la vitamina D asumida por vía oral. Sin embargo, como se ha mencionado, diversos factores reducen la producción cutánea, entre ellos el aumento de la pigmentación de la piel, el envejecimiento y la aplicación tópica de un protector solar.

Un estudio clínico realizado en Suecia demostró que la terapia UVB es más eficaz para aumentar las concentraciones séricas de 25(OH)D en sujetos deficientes. Esto sugiere que la terapia UVB puede ser un enfoque terapéutico útil en individuos seleccionados .

Hay que mencionar que en los últimos años se han descrito nuevas vías in vivo de metabolismo de la D3 reguladas por los citocromos P450 y CYP11A1 en los tejidos esteroidogénicos de animales y humanos. Los productos de dichos metabolismos son hidroxiderivados de la D3 (metabolito principal 20(OH)D3) con actividades similares a la 25(OH)D3 y la 1,25(OH)2D3 . Los autores demostraron que los fibroblastos dérmicos humanos pueden transformar la D3 en 20(OH)D3, 22(OH)D3, 20,22(OH)2D3, 20,23(OH)2D3 y 1,20(OH)2D3 . Por lo tanto, los secosteroides derivados del P450 y del CYP11A1 podrían estudiarse, en el futuro, en las enfermedades que afectan a la piel, por su potencial patogénico y terapéutico.

Este estudio tuvo varias limitaciones. No teníamos un grupo de control, pero comparamos la concentración sérica de 25(OH)D con los valores medios de la población sana. Sin embargo, hay que decir que no estaba entre los objetivos de este estudio demostrar una diferencia en las concentraciones séricas de 25(OH)D entre los pacientes con SSc y los sujetos sanos, siendo este tema ya abordado por otros autores. Principalmente queríamos investigar sobre las posibles relaciones existentes entre las concentraciones séricas de 25(OH)D, las complicaciones clínicas, la estacionalidad y la suplementación con colecalciferol oral.

Además, no evaluamos las concentraciones séricas de PTH en todos los pacientes y en ningún paciente se realizó la concentración sérica de 1,25(OH)2D. Sin embargo, se ha informado de que el déficit de 25(OH)D se debe a una mayor tasa de conversión de 25(OH)D en 1,25(OH)2D por la hiperactividad extrarrenal del CYP27B1 en los tejidos inflamados .

Dado que se trataba de un análisis de datos retrospectivo, no hemos tenido la oportunidad de realizar otras pruebas para evaluar la gravedad de una posible malabsorción (deficiencia de hierro u otras vitaminas, alteraciones de los eletrolitos, hipoproteinemia, hipolipemia, alteraciones del examen de heces).

Por último, no se han comunicado informes cuantitativos precisos sobre la exposición a la luz solar y la hiperpigmentación cutánea en los pacientes.

En conclusión, se confirma una deficiencia de 25(OH)D sérica en la SSc. Esta última parece empeorar en las estaciones frías y correlacionarse con una grave afectación pulmonar en la TC, así como con daños «vasculares periféricos», «renales» y «gastrointestinales» (DSS de Medsger). Las bajas concentraciones séricas de 25(OH)D no se corrigieron con la administración de colecalciferol oral. Por lo tanto, se sugiere controlar las concentraciones séricas de 25(OH)D después de 3-6 meses desde el inicio del tratamiento. En caso de que las concentraciones séricas de 25(OH)D sean persistentemente bajas, debe considerarse la administración de dosis suprafisiológicas de vitamina D por vía oral o la exposición programada a la luz UVB.