1 INTRODUCCIÓN

Las mujeres viven más tiempo que los hombres en todo el mundo, independientemente de la cultura o el nivel socioeconómico (UnitedNations, 2015; Zarulli et al., 2018). La longevidad femenina también se observa en el reino animal (Barrett & Richardson, 2011; Bronikowski et al., 2011; Clutton-Brock & Isvaran, 2007) debido a causas que pueden ser extrínsecas, intrínsecas o ambas. Las causas extrínsecas de la diferencia de sexo en los invertebrados pueden señalar estrategias de supervivencia antagónicas: las feromonas femeninas reducen la vida de los machos en Drosophila (Gendron et al., 2014), y las secreciones masculinas acortan la vida de los hermafroditas en C. elegans (Maures et al., 2014). Los efectos intrínsecos -que operan dentro del organismo- subyacen a una vida más larga en los organismos tras la eliminación de las células u órganos reproductivos en los hermafroditas de C. elegans (Berman & Kenyon, 2006), en los perros machos y hembras (Hoffman, Creevy, & Promislow, 2013), y posiblemente en los hombres, como sugiere un estudio sobre los eunucos (Min, Lee, & Park, 2012). Sin embargo, las causas de la diferencia intrínseca entre los sexos en la duración de la vida siguen siendo en gran medida desconocidas. La naturaleza omnipresente de la longevidad femenina en los seres humanos, incluso en la muerte temprana durante las epidemias graves y la hambruna (Zarulli et al., 2018), sugiere un papel para la biología innata en la brecha de supervivencia entre los sexos. Aquí, buscamos identificar las causas intrínsecas de la longevidad femenina en la vida de los mamíferos.

Los cromosomas sexuales o las gónadas causan diferencias sexuales intrínsecas en los mamíferos, pero se desconoce si contribuyen directamente al aumento de la vida femenina en el envejecimiento de los mamíferos. Para diseccionar estas etiologías, utilizamos ratones de cuatro genotipos centrales (FCG) (Arnold, 2004). En ratones y humanos, el gen Sry reside normalmente en el cromosoma Y y codifica una proteína (factor Y determinante testicular) que induce el desarrollo de los testículos y la masculinización perinatal. En los ratones FCG, Sry reside en cambio en un autosoma, lo que permite la herencia de Sry -y por tanto del fenotipo testicular masculino- con o sin el cromosoma Y.

La manipulación genética de SRY genera ratones XX y XY, cada uno con ovarios (O) o testículos (T): XX(O), XX(T), XY(O), XY(T) (Figura 1a). Los niveles de hormonas gonadales en ratones FCG con las mismas gónadas son comparables, independientemente de sus cromosomas sexuales (Gatewood et al., 2006; McCullough et al., 2016). En los ratones modelo FCG, una diferencia de sexo con un efecto principal que difiere estadísticamente por el genotipo (XX vs. XY) está mediada por el cromosoma sexual; una que difiere por el fenotipo (ovarios vs. testículos) está mediada por el sexo gonadal (Figura 1b). Ejemplos de estudios de ratones FCG relevantes para la edad muestran que XX mejora la regulación de la presión arterial (Pessoa et al., 2015) y atenúa las lesiones cerebrales experimentales (Du et al., 2014; McCullough et al., 2016).

Para explorar las diferencias basadas en el sexo en la duración de la vida, generamos y envejecimos más de 200 ratones del modelo FCG en un fondo congénito C57BL/6J e investigamos la mortalidad dependiente del envejecimiento desde la mitad de la vida hasta la vejez (12-30 meses) (Figura 1c). Primero examinamos si la mortalidad en las hembras «típicas» (XX,O) y en los machos (XY,T) recapitulaba el patrón de longevidad de las hembras. Efectivamente, las hembras que envejecen (XX,O) viven más que los machos que envejecen (XY,T) (Figura 1d; Información de apoyo Tabla S1).

A continuación medimos los efectos principales de los cromosomas sexuales y las gónadas sobre la supervivencia en el envejecimiento. Los ratones XX con ovarios o testículos vivieron más tiempo que los ratones XY de cualquier fenotipo gonadal, lo que indica un efecto principal de los cromosomas sexuales sobre la vida útil (Figura 1e; Tabla de Información de Apoyo S2). Los ratones con ovarios (XX & XY) tendían a vivir más tiempo que los que tenían testículos (XX & XY), lo que sugiere una influencia gonadal en la duración de la vida (Figura 1f; Tabla de información de apoyo S2). En conjunto, estos datos indican que el genotipo XX aumenta la supervivencia en el envejecimiento y sugieren un efecto protector de los ovarios.

Para entender mejor los beneficios de la feminidad en la supervivencia en el envejecimiento, comparamos directamente los cuatro grupos de ratones. En los ratones con ovarios, XX aumentó la vida útil en comparación con XY (Figura 2a; Información de apoyo Tabla S3). En los ratones con testículos, la mortalidad tendía a ser mayor en general y no difería entre los genotipos XX y XY (figura 2b; tabla de información complementaria S3). Los ovarios aumentaron la esperanza de vida en los ratones XX, pero no en los XY (figura 2c,d; tabla de información complementaria S4). Esto sugiere que las hormonas gonadales femeninas, a través de efectos organizativos (a largo plazo) o de activación (a corto plazo), aumentan la vida útil en presencia de un segundo cromosoma X.

Dado que el genotipo XX mostró un efecto principal en la supervivencia general, a continuación probamos si aumenta la resistencia contra la muerte en cualquier momento durante el envejecimiento. Utilizamos el método de búsqueda en cuadrícula (Lerman, 1980) para determinar el momento en que las curvas de vida XX y XY cambian en relación con las de los ratones con gónadas iguales. A continuación, medimos las diferencias estadísticas entre las dos curvas antes y después de ese punto para evaluar si XX aumenta la supervivencia en cualquier momento del envejecimiento. En los ratones con ovarios, las XX aumentaron la supervivencia a partir de los 21 meses (figura 2e; tabla de información de apoyo S5). En los ratones con testículos, las XX también aumentaron la supervivencia, pero el beneficio fue más temprano, antes de los 23 meses, y no alteró la vida máxima (Figura 2f; Tabla de Información de Apoyo S6). Por lo tanto, independientemente de la vida útil máxima, el genotipo XX aumentó la supervivencia durante el envejecimiento tanto en los ratones machos como en las hembras, aunque en momentos diferentes.

Es importante tener en cuenta que la vida útil y sus intervenciones en los ratones están influenciadas por la cepa, la subcapa, el medio ambiente, la dieta y los factores aún no identificados (Austad & Fischer, 2016). Por lo tanto, la presencia, el alcance y la dirección del sesgo de sexo en la vida útil pueden variar entre las colonias de ratones, incluso entre las subcepas C57BL6. Serán valiosos los futuros estudios que examinen los antecedentes genéticos mixtos a través de sitios geográficos. No obstante, nuestros datos son claros e indican que el sexo femenino derivado del complemento del cromosoma sexual XX, combinado con la exposición a las gónadas ováricas, prolongó la vida útil; además, el genotipo XX en sí mismo aumentó la supervivencia en ratones macho y hembra que envejecen.

Queda por determinar si la presencia de un segundo cromosoma X o la falta de un Y dicta las causas genéticas de esta ventaja femenina intrínseca. Además, hay que estudiar cómo la señalización hormonal induce la supervivencia mediada por los ovarios en presencia de un segundo cromosoma X. Las principales vías que subyacen a una interacción XX-ovario podrían incluir la señalización IGF1 (Brooks & Garratt, 2017), los telómeros (Barrett & Richardson, 2011) o las funciones mitocondriales (Gaignard et al., 2015).

La presión evolutiva puede recaer sobre una mayor supervivencia y una vida más larga en las hembras para asegurar un cuidado adicional y una mejor aptitud para las generaciones de descendientes genéticos. Alternativamente, una mayor muerte de los machos podría beneficiar a la siguiente generación al reducir la competencia por los recursos y las parejas. La identificación y modulación de los mecanismos intrínsecos de la ventaja femenina derivados del XX podría abrir nuevas vías para modificar y aumentar el envejecimiento saludable en ambos sexos.