El xenotrasplante clínico se ha dirigido al uso de células xenogénicas que no tienen vasculatura y no están sujetas al rechazo HAR y AHXR . Se trasplantaron islotes porcinos en primates no humanos diabéticos y se demostró que los islotes porcinos restablecen el control de la glucosa y prolongan la supervivencia . Se han injertado células neurales fetales porcinas de forma unilateral en pacientes con la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington y se ha observado cierta mejoría clínica . Estos estudios clínicos de xenotrasplantes celulares demostraron que la terapia celular xenogénica es un enfoque prometedor para una variedad de enfermedades y trastornos humanos caracterizados por la disfunción celular o la muerte celular para restaurar la disfunción de los órganos humanos de recepción. Esto se debe a que los animales de origen, como los cerdos, tienen características físicas o fisiológicas similares a las del ser humano y, por tanto, existe una actividad fisiológica y una regulación metabólica de las células xenogénicas trasplantadas que se producen en los tejidos del huésped. A medida que los cánceres se desarrollan en los tejidos, debido al aumento y la propagación de las células cancerosas, podrían causar un fallo tisular y orgánico irreversible y terminal, y cuando el cáncer afecta a un órgano vital como el cerebro, el pulmón, el hígado y el riñón, la función del órgano se ve afectada y progresa hasta el fallo, lo que provoca la muerte. Por ejemplo, los tumores en el hígado pueden inducir síntomas de cirrosis avanzada, deteriorar la función hepática y, en su forma más grave, provocar un fallo hepático que cause la muerte, por lo que el trasplante de hígado es la mejor opción de tratamiento para los pacientes con tumores en fase inicial. Por lo tanto, el trasplante de hepatocitos porcinos xenogénicos en pacientes con cáncer de hígado podría restablecer parcialmente la función hepática.

Como se ha mencionado anteriormente, los cánceres se desarrollan porque los tejidos están lesionados y desarrollan heridas en las que la proliferación celular se ve potenciada por múltiples factores de crecimiento y citoquinas para ayudar a la regeneración de los tejidos, al igual que las células cancerosas secuestran las respuestas de curación de heridas para sus propios beneficios. Las células cancerosas alteradas genética y epigenéticamente con potencial proliferativo en los lugares de la lesión, ayudadas por células inflamatorias y factores de crecimiento/supervivencia dominan los tejidos para crecer como una herida crónica que no se cura o una herida que se sobrecalienta . Además, la cirugía, los agentes quimioterapéuticos y la radioterapia dañan colateralmente los tejidos normales para causar más inflamación y heridas que podrían facilitar la progresión y propagación del cáncer. Por lo tanto, los enfoques terapéuticos dirigidos a la cicatrización de heridas y a la inflamación podrían proporcionar otro mecanismo de acción para controlar el crecimiento del cáncer, la metástasis y la respuesta a la terapia. La terapia celular xenogénica puede proporcionar tales acciones para promover la curación de heridas y reducir la inflamación crónica que promueve el cáncer una vez que se trasplantan a los sitios del tumor como lo hacen los xenoinjertos de piel porcina en las heridas.

La inmunoterapia en el cáncer se basa en el concepto de que la activación del sistema inmunitario del huésped, ya sea por medio de células T inhibidoras del punto de control inmunitario o genéticamente diseñadas, podría erradicar los tumores que escapan del sistema inmunitario. Tanto la inmunidad innata como la adaptativa están implicadas en la inmunovigilancia del cáncer, y determinados tipos de células inmunitarias innatas y adaptativas, como los linfocitos T, B y los linfocitos T asesinos naturales (NKT), las células NK, las células dendríticas (DC), las moléculas efectoras y las vías reguladoras funcionan colectivamente para suprimir la formación de tumores. El proceso de inmunoedición del cáncer ha estado implicado en los efectos terapéuticos de las inmunoterapias contra el cáncer con inhibidores de puntos de control inmunitarios como el bloqueo de CTLA-4, PD-L1 y PD-1, que se dirigen a los mecanismos de escape del tumor para revertir el estado inmunosupresor del huésped. Es de gran interés diseñar estrategias terapéuticas que aprovechen el poder de la inmunidad para eliminar las células tumorales transformadas potenciando las respuestas inmunitarias antitumorales. Los recientes avances en la secuenciación genómica y la bioinformática han delineado las respuestas inmunitarias antitumorales al cáncer con la comprensión de la naturaleza de los neoantígenos cancerígenos que se expresan exclusivamente en y sobre las células tumorales, generados debido al proceso mutacional progresivo que impulsa la evolución del cáncer y estos neoantígenos cancerígenos generan epítopos peptídicos presentados por las células DC para inducir el compartimiento de células T que reconocen sus despliegues en los complejos mayores de histocompatibilidad en la superficie de las células malignas y rechazan las células cancerígenas transformadas. Si se comparan los mecanismos moleculares y celulares de las respuestas inmunitarias ejercidas por el huésped para rechazar las células cancerosas transformadas o rechazar las células xenogénicas trasplantadas, existen muchas similitudes. Ambas células son consideradas como células no propias por el cuerpo del huésped para ser rechazadas del cuerpo con la inmunidad innata y adaptativa . Sin vasculatura, los anticuerpos antixeno en el suero humano no inducen una respuesta de anticuerpos y conducen a un rechazo hiperagudo, pero en cambio, las células T, las células NK y los macrófagos desempeñan un papel importante en el rechazo de las células xenogénicas trasplantadas . Estas respuestas inmunitarias celulares a los xenoantígenos desempeñan un papel más importante en los xenotrasplantes celulares como en los aloinjertos, en comparación con los xenotrasplantes de órganos sólidos . Las respuestas de las células T xenogénicas implican la estimulación de las células T del receptor a través de la presentación del péptido xenoantígeno (en las moléculas de clase II del receptor) por parte de las células presentadoras de antígenos del receptor y son similares en fuerza y especificidad a una respuesta alogénica con el repertorio de receptores de células T, las interacciones de moléculas accesorias y la producción de citoquinas . Se sugiere que el rechazo mediado por células T xenogénicas implica la eliminación de células T citotóxicas, células T auxiliares con estimulación de IL-2 o estimulación de células T CD4 para activar la eliminación celular directa mediada por NK. Y el régimen de inmunosupresión de bloqueo de la coestimulación de células T se utilizó para el xenotrasplante de islotes porcinos en primates no humanos mediante el uso de receptores anti-IL-2, y anticuerpos anti-CD154 . Además del rechazo celular, las células xenogénicas trasplantadas son también el objetivo de las respuestas inmunitarias humorales del huésped, como la reacción inflamatoria instantánea mediada por la sangre en los islotes porcinos trasplantados con la activación de las plaquetas, los sistemas de coagulación y del complemento y la infiltración de leucocitos, lo que provoca la pérdida de islotes .

Por lo tanto, es posible que el trasplante de células xenogénicas específicas de tejido en los tejidos específicos que están afligidos con tumores induzca el rechazo inmune celular y humoral para rechazar las células xenogénicas, que concomitantemente reavivan las respuestas inmunes antitumorales para rechazar los tumores.

Aunque los recientes inhibidores del punto de control inmunitario (anticuerpos antiCTLA4 y anti-PD/PD-L1) suponen un avance significativo en el tratamiento de los cánceres recurrentes o metastásicos, la tasa de respuesta es limitada y algunos pacientes que responden siguen desarrollando resistencia y progresando . En comparación con los inhibidores de puntos de control inmunitarios, nuestra estrategia hipotética de terapia celular xenogénica induciría respuestas inmunitarias de rechazo natural que incluirían todos los aspectos de la inmunidad innata y adaptativa, lo que también podría reactivar colateralmente múltiples respuestas inmunitarias antitumorales y lograr una mayor tasa de respuesta y un control más duradero del cáncer. Por el contrario, los inhibidores de los puntos de control inmunitarios se dirigen y bloquean artificialmente una vía inhibidora inmunitaria específica, lo que puede hacer que el tratamiento no responda en los pacientes con tumores que carecen de expresión de moléculas de puntos de control, como PD-L1, y que fracase en los pacientes que desarrollan resistencia . Además, las células xenogénicas normales y funcionales se trasplantan a los órganos cancerosos, lo que puede mejorar las funciones fisiológicas de los pacientes, pero en el caso del bloqueo de puntos de control inmunitarios, dado que la vía inhibidora inmunitaria se bloquea artificial y específicamente mediante anticuerpos, la inmunidad desregulada podría causar una amplia variedad de acontecimientos adversos relacionados con la inmunoterapia en los pacientes, que van de leves a graves que ponen en peligro la vida .

Antes de la aplicación clínica, los estudios preclínicos en animales pueden utilizarse para evaluar la eficacia y la seguridad de la terapia celular xenogénica en el cáncer, con el fin de sugerir la dosis, la vía de administración y los posibles mecanismos de acción y predecir los posibles acontecimientos adversos. La modelización del cáncer en ratones ha avanzado hasta permitir a los investigadores estudiar el complejo proceso de desarrollo y progresión del cáncer y probar nuevas terapias con enfoques como el injerto en ratones de líneas celulares tumorales o explantes, el uso de carcinógenos químicos y virales para inducir tumores y la producción de ratones modificados genéticamente que desarrollan tumores. Estos modelos murinos de cáncer pueden utilizarse en los estudios preclínicos para evaluar los efectos del trasplante celular xenogénico y determinar la eficacia y los cambios patobiológicos en los tumores para investigar los destinos y las acciones de las células xenogénicas trasplantadas en los tumores.