Presentación clínica y diagnóstico

La inmunodeficiencia combinada severa ligada al cromosoma X (SCIDX-1) es la forma más común de SCID y representa alrededor del 45% de los casos reportados (McWilliams et al., 2015). Con la reciente revisión de las estimaciones de la incidencia de la IDCG basadas en los hallazgos del cribado neonatal (Kwan et al., 2014), la ocurrencia de la IDCGX-1 puede esperarse en ∼1:60 000 nacimientos masculinos.

Típicamente, los pacientes con IDCGX-1 se presentan en los primeros meses de vida con el fenotipo descrito anteriormente de susceptibilidad a las infecciones graves y retraso en el desarrollo. Las investigaciones de laboratorio suelen revelar una profunda linfopenia de células T y NK (natural killer) con preservación de las células B, aunque la producción de inmunoglobulinas está severamente reducida, si no ausente. Las células T maduras no sólo faltan en la sangre periférica, sino que también están prácticamente ausentes en los tejidos linfoides periféricos. El timo carece de diferenciación corticomedular, los precursores linfoides son escasos y los corpúsculos de Hassall no están presentes. Estos hallazgos indican un bloqueo temprano en la diferenciación de las células T.

Aunque la SCIDX-1 es fácilmente reconocible por la presencia de rasgos clínicos típicos, también se han descrito varios casos con una presentación clínica y/o de laboratorio atípica, que incluyen rasgos más leves y/o un retraso en el inicio clínico con pérdida progresiva del número y la función de las células T (Brooks et al., 1990; de Saint-Basile et al., 1992; Schmalstieg et al., 1995; Thrasher et al., 2005; Hsu et al., 2015), y/o la presencia de un número inusual de células T y/o NK (Mella et al., 2000; Ginn et al., 2004; Estevez et al., 2014). Además, también se han descrito presentaciones clínicas de SCIDX-1 que imitan el síndrome de Omenn (Shibata et al., 2007; Wada et al., 2008; Gruber et al., 2009). Finalmente, el injerto materno de células T puede dar lugar a recuentos elevados de células T, lo que puede confundir y retrasar el diagnóstico de la SCIDX-1.

Como su denominación indica, esta forma de SCID es un rasgo heredado ligado al cromosoma X. El gen que está en la base de la SCIDX-1 fue inicialmente mapeado en el brazo largo del cromosoma X (Xq13) a mediados de los años 80 (de Saint Basile et al., 1987; Puck et al., 1993a). Tras la clonación y localización del gen que codifica la cadena gamma común de los receptores de citoquinas (IL2RG (receptor gamma de interleucina-2)) en el mismo locus, se reconoció que los pacientes con SCIDX-1 eran portadores de mutaciones que afectaban a la expresión del producto génico IL2RG, la cadena gamma común (γc, también conocida como CD132), un componente crítico de los receptores de citoquinas para la interleucina (IL)-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21 (Kovanen y Leonard, 2004). Por lo tanto, el IL2RG fue identificado como el gen que, cuando está mutado, causa la SCIDX-1 (Takeshita et al., 1992; Noguchi et al., 1993; Puck et al., 1993b). El gen IL2RG abarca 4,5 kb de ADN genómico y está organizado en ocho exones que codifican un ADNc (ácido desoxirribonucleico complementario) de 1124 nucleótidos. La proteína γc es un miembro de la familia de receptores de citoquinas y se expresa en la superficie de las células linfoides, mieloides y progenitoras hematopoyéticas (Leonard, 1994; Orlic et al., 1995). La porción extracelular de la molécula está codificada por los exones 1-5 y lleva las cisteínas conservadas por la familia de genes y el motivo repetido de triptófano y serina (WSXWS). La mayor parte del exón 6 codifica la porción transmembrana, y los exones 7-8 codifican el dominio intracelular que se asocia con el miembro 3 de la familia de la Janus quinasa (JAK3) (Russell et al., 1994; Miyazaki et al., 1994). Las mutaciones aisladas de pacientes afectados se encuentran en toda la secuencia de IL2RG, con especial concentración en los exones 3-5. Las mutaciones sin sentido son los cambios patogénicos más comunes encontrados en los pacientes afectados, seguidos por las variantes sin sentido y las inserciones/deleciones (Puck et al., 1996). Es probable que las mutaciones que anulan la expresión y la función de γc den lugar al típico fenotipo SCID en los pacientes afectados. Por otro lado, se han descrito presentaciones clínicas atípicas de la SCIDX-1 en pacientes portadores de mutaciones de empalme o de sentido erróneo de la IL2RG que resultan en la expresión de menores cantidades de proteína γc con afinidad de unión conservada para la IL-2, o mutaciones del gen γc que reducen la interacción con JAK3, y por lo tanto perjudican la activación de las células T (DiSanto et al., 1994; Russell et al., 1994; Schmalstieg et al., 1995). Por último, algunas mutaciones sin sentido de IL2RG pueden dar lugar a la expresión de cantidades normales de proteína γc con una unión reducida de IL-2 (o IL-7) (Sharfe et al., 1997; Kumaki et al., 1999).

La fisiopatología de la enfermedad se define por el papel crítico de γc en varias vías importantes de señalización de citoquinas (Figura 1). Junto con las subunidades IL-2Rα e IL-2Rβ, γc compone el receptor celular para la IL-2 y es esencial para su transducción de señales mediante la activación de JAK3 (Leonard et al., 1994). Además, γc es también un miembro de los receptores de y media la transducción de señales para IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, y IL-21 (Kovanen y Leonard, 2004). El fenotipo de la SCIDX-1, por lo tanto, es el resultado de defectos compuestos en todos estos seis sistemas de citoquinas/receptores. La falta de señalización de la IL-7 se acepta como la razón principal que subyace al defecto de diferenciación de las células T. Los estudios en ratones han demostrado que la señalización de la IL-7 es crítica para el desarrollo de los linfocitos (Peschon et al., 1994; von Freeden-Jeffry et al., 1995; Puel et al., 1998) y se cree que la ausencia de su función en los pacientes con SCIDX-1 da lugar a una proliferación y supervivencia defectuosas de los progenitores tempranos de células T en el timo, lo que conduce a la linfopenia de células T. La función defectuosa de las células B en la SCIDX-1 puede atribuirse a la señalización anormal a través de los receptores de IL-4 e IL-21, que tienen un papel primordial en la regulación de la diferenciación de los linfocitos B y la producción de inmunoglobulinas (Nelms et al., 1999; Ozaki et al., 2002; Recher et al., 2011). Por otro lado, es probable que una señalización defectuosa de la IL-15 sea la causa de la deficiencia de células NK observada en SCIDX-1, dado el papel de la IL-15 (en combinación con el factor de células madre) en la inducción de la generación de células NK CD56+ a partir de progenitores hematopoyéticos CD34+ (Mrozek et al., 1996).

Figura 1. Representación esquemática de las vías bioquímicas afectadas en la inmunodeficiencia combinada severa (SCID) T-B+. Se indica el papel de γc y del miembro 3 de la familia de la Janus quinasa (JAK3) en la transducción de señales de los receptores de interleucina (IL)-2, IL4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21. También se representa el papel de la cadena IL-7Rα en la transducción de la señal de IL-7 a través del receptor de IL-7. La adición de un residuo «P» en las moléculas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT) indica su fosforilación tras la unión de la interleucina y la activación del receptor.

Una historia clínica de infección y linfopenia en un lactante varón debe hacer sospechar de SCIDX-1. La ausencia de sombra tímica y los antecedentes familiares positivos para SCID pueden proporcionar pistas diagnósticas adicionales y evidentes (McWilliams et al., 2015). El análisis por citometría de flujo de la expresión de la superficie de las células γc es un procedimiento sencillo y rápido que puede indicar el diagnóstico de SCIDX-1. Sin embargo, la detección por citometría de flujo de la molécula γc en la superficie de los linfocitos puede ser un reto debido a la linfopenia o a la posible presencia confusa de células T maternas. Además, algunas mutaciones genéticas que no afectan al epítopo γc reconocido por el anticuerpo de citometría de flujo son compatibles con la expresión normal de γc (Puck et al., 1997b). Por último, en casos raros, se ha demostrado la presencia de eventos de reversión que dan lugar a una secuencia y expresión normal de γc en los linfocitos de sangre periférica (Stephan et al., 1996; Kawai et al., 2012). El diagnóstico definitivo, por tanto, tanto en las presentaciones clínicas clásicas como, especialmente, en las atípicas de la SCIDX-1 se basa en el análisis genético del locus IL2RG y en la identificación de las mutaciones del gen patológico. Como en el caso de otras enfermedades genéticas, la determinación del defecto molecular específico que afecta a los pacientes con SCIDX-1 abre el camino a la detección del estado de portador para los familiares femeninos y las posibilidades de diagnóstico prenatal para los fetos masculinos de riesgo (Puck et al., 1997a).

La presentación clínica y de laboratorio similar de otras formas de SCID, sitúa a la SCIDX-1 en el diagnóstico diferencial con la deficiencia de JAK3 y de IL-7Rα, aunque esta última generalmente se presenta con células NK detectables en sangre periférica (ver más adelante). La linfopenia de células T con presencia de linfocitos B circulantes es también una característica del síndrome completo de DiGeorge, que, sin embargo, debe sospecharse en base a los rasgos clínicos y de laboratorio asociados, incluyendo la presencia de células NK. Finalmente, debido a que alrededor del 2-5% de los pacientes con SCIDX-1 presentan un recuento bajo de células B (Buckley et al., 1997), también debe considerarse la IDCG autosómica-recesiva debida a la deficiencia del gen activador de la recombinasa (RAG)-1 o RAG-2 o a defectos del gen Artemis.

Si no se trata, el pronóstico de la SCIDX-1 es malo y la mayoría de los niños con una presentación clínica típica sucumben en los primeros 1-2 años de edad por complicaciones infecciosas, a pesar del tratamiento agresivo de las infecciones bacterianas, víricas y fúngicas y de otras medidas obligatorias que incluyen la irradiación de los productos sanguíneos para evitar las enfermedades de injerto contra huésped (GvHD) y la retención de vacunas vivas, como la BCG. Las terapias de sustitución de inmunoglobulina y otras medidas de profilaxis no representan enfoques realistas a largo plazo y es necesario aplicar con urgencia medidas para restablecer el funcionamiento del sistema inmunitario.