TEXTO

Se utiliza un signo de número (#) con esta entrada debido a la evidencia de que el síndrome de Wiedemann-Steiner (WDSTS) está causado por una mutación heterocigota en el gen MLL (KMT2A; 159555) en el cromosoma 11q23. El gen KMT2A está implicado en la modificación de las histonas.

El síndrome de Wiedemann-Steiner es un síndrome de malformación congénita caracterizado por hipertricosis cúbica asociada a baja estatura; rasgos faciales consistentes, incluyendo pestañas largas, cejas gruesas o arqueadas con un ensanchamiento lateral, puente nasal ancho y fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo y verticalmente estrechas; discapacidad intelectual de leve a moderada; dificultades de comportamiento; e hipertricosis en la espalda (resumen de Jones et al., 2012 y Miyake et al., 2016).

Wiedemann et al. (1989) informaron de un niño caucásico con deficiencia de crecimiento pre y postnatal, retraso psicomotor, y una cara redonda y plana, nariz corta, hipertelorismo, filtrum largo, fisuras palpebrales cortas, orejas de implantación baja y paladar de arco alto. Otros hallazgos incluían un estrabismo convergente alterno, dilatación de los cálices renales y extremidades cortas y gruesas.

MacDermot et al. (1989) informaron de una madre y una hija con codos peludos que también tenían baja estatura, acortamiento rizomélico de las extremidades, cara redonda y mandíbula pesada. MacDermot et al. (1989) también informaron de un caso esporádico en un niño de 7 años con baja estatura y dismorfismo facial que incluía fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, hipertelorismo leve y nariz corta con alas gruesas.

Flannery et al. (1989) describieron a una niña de 4,8 años con codos peludos y baja estatura que también tenía asimetría facial, retraso en el desarrollo y retraso en el habla. Tenía hipertricosis en la parte distal-lateral de los brazos y proximal-lateral de los antebrazos, donde el pelo era más largo, más oscuro y algo más grueso que el pelo normal de los brazos. Los rasgos faciales incluían hipotonía e hipoplasia del lado izquierdo, ptosis izquierda, pliegues epicánticos y paladar muy arqueado; también tenía hipotonía generalizada.

Edwards et al. (1994) describieron a una niña de 3,25 años con codos peludos, asimetría facial y retraso en el habla. Tenía hipoplasia del lado derecho de la cara y ptosis derecha. Había una hipertricosis en forma de parches que afectaba al lado derecho del labio y a la zona cigomática derecha, a la mitad lateral de cada brazo entre la inserción del deltoide y el codo, al lado derecho del tronco en sentido posterior y a la parte posterior del muslo derecho. La estatura estaba entre el centil 75 y 97, y no había evidencia de asimetría de crecimiento aparte de la cara. Edwards et al. (1994) observaron similitudes entre esta paciente y la niña descrita por Flannery et al. (1989), y sugirieron que podrían tener un síndrome de hipertricosis distinto asociado con un crecimiento facial asimétrico y un retraso en el desarrollo.

Steiner y Marques (2000) informaron de una niña de 8 años con manifestaciones similares a las de la paciente descrita por Wiedemann et al. (1989). Nació tras un embarazo sin complicaciones y tuvo un peso al nacer de 2.740 gramos, con una longitud al nacer de 45 cm y un perímetro cefálico occipitofrontal (PCF) de 33 cm. Los padres no estaban emparentados. A la edad de 4 meses, se observó hipotonía. La paciente presentaba un retraso mental de leve a moderado y un déficit de crecimiento. Los rasgos físicos incluían dolicocefalia, telecanto, sinofria leve, fisuras palpebrales estrechas e inclinadas hacia abajo, puente nasal bajo, surco nasolabial largo y ancho, labio superior delgado, paladar arqueado, hoyuelo sacro y clinodactilia leve del quinto dedo. Inicialmente tenía una leve hipertricosis, que se acentuó con la edad y era más evidente en las extremidades, especialmente en los codos, y en la espalda. Las evaluaciones de errores congénitos del metabolismo, infección por TORCH, anomalías cromosómicas y anomalías endocrinológicas fueron todas normales. La evaluación radiológica mostró que los huesos del esqueleto y la edad ósea eran normales. La TC del cerebro, el EEG, el ecocardiograma y la ecografía del abdomen y la pelvis fueron normales.

Visser et al. (2002) informaron de 2 niñas holandesas con codos peludos, baja estatura, facies ligeramente dismórfica y retraso en el desarrollo psicomotor. Una de las niñas tenía ptosis en el ojo izquierdo e hipotonía generalizada leve; la hipotonía desapareció espontáneamente a los 2 años. En una revisión de la literatura, Visser et al. (2002) encontraron informes de 26 casos de hipertricosis cúbica desde el primer informe de Beighton (1970). En aproximadamente tres cuartas partes de los casos, la hipertricosis cúbica estaba aislada o asociada únicamente a la baja estatura (véase 139600), mientras que en el resto de los casos se trataba de baja estatura así como de otras características como dismorfismo facial, anomalías de las extremidades y retraso psicomotor o del habla.

Polizzi et al. (2005) informaron de dos niñas no relacionadas con codos peludos, baja estatura, dismorfismo facial y retraso mental. Una de ellas era una niña de 11 años, descrita originalmente por Sorge et al. (2002), cuyos rasgos incluían una marcada dolicocefalia y una frente alta y prominente, ojos inclinados hacia abajo, orejas de implantación baja, cejas grandes que eran escasas en la parte medial, nariz pequeña con orificios nasales de forma triangular, surco nasal corto con boca pequeña, paladar alto y arqueado, clinodactilia bilateral del quinto dedo, pliegues palmares y plantares profundos, y retraso mental leve con hiperactividad. La otra paciente era una niña de 7 años que tenía braquicefalia, frente pequeña, orejas grandes, nariz fina, labios finos, márgenes irregulares de los dientes, tórax asimétrico con pectus excavatum, retraso en la edad ósea y retraso mental de leve a moderado. Al revisar los 28 casos de codos vellosos notificados anteriormente, Polizzi et al. (2005) afirmaron que los individuos con codos vellosos podían dividirse a grandes rasgos en 2 grupos: aquellos con y sin hallazgos sistémicos asociados. Señalaron que los estudios de laboratorio, incluidas las evaluaciones endocrinológicas y metabólicas completas, no fueron reveladores en los casos notificados anteriormente, así como en los 2 pacientes actuales, lo que indica que las pruebas exhaustivas en estos pacientes podrían ser poco gratificantes. Los estudios histológicos del cabello de las zonas afectadas habían revelado hallazgos normales, aunque se observó un alto porcentaje (superior al 90%) de folículos pilosos en la fase anágena, lo que podría explicar la mayor longitud del exceso de cabello.

Koc et al. (2007) informaron de una niña turca de 8 años, nacida de padres consanguíneos, remitida por baja estatura y retraso en el desarrollo. Tenía codos hiperextensibles con hipertricosis localizada. El pelo de los codos era inusualmente más largo, oscuro y áspero que en el resto del cuerpo. Era delgada, con una estatura en el tercer percentil, y tenía microcefalia, cara triangular y asimétrica, frente alta con cejas gruesas, pestañas largas, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, ptosis bilateral, puente nasal alto y ancho, labio superior delgado, orejas grandes y antevertidas, y un cuello largo, delgado y palmeado. También presentaba un retraso en la edad ósea y un retraso mental limítrofe. Un hermano de 22 años, que no fue examinado, tenía retraso mental y un trastorno del habla, pero según la familia no tenía hipertricosis. Koc et al. (2007) observaron similitudes fenotípicas con el síndrome de Floating-Harbor (136140).

Jones et al. (2012) estudiaron a 6 pacientes con hipertricosis cúbica que también tenían características faciales distintas y consistentes, incluyendo pestañas largas, cejas gruesas o arqueadas con un ensanchamiento lateral, y fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo y verticalmente estrechas. Los pacientes también presentaban una discapacidad intelectual de leve a moderada y dificultades de comportamiento. Además de los codos peludos, todos los pacientes tenían un exceso de pelo en la espalda con una distribución en forma de espiral. Los 6 estaban por debajo del 10º centilo de estatura, y se observó un hoyuelo sacro en 4 de los 6 pacientes.

Koenig et al. (2010) informaron de 3 pacientes no emparentados con características similares a las informadas por Wiedemann et al. (1989) y Steiner y Marques (2000). Las 2 chicas y el chico tenían retraso mental y una gestualidad facial distintiva que se hizo más evidente en la adolescencia. Los rasgos incluían hipertelorismo, fisuras palpebrales estrechas e inclinadas hacia abajo, nariz ancha, cejas gruesas con sinófisis, filtrum largo, boca pequeña con paladar alto, y dedos de las manos y/o de los pies cortos con falanges medias cortas y clinodactilia V. Al principio de la vida, estos pacientes tenían hipotonía y retraso en el desarrollo. Las 2 niñas tenían hipertricosis, y 1 niña desarrolló convulsiones. Una niña tenía una inversión pericéntrica del cromosoma 9, y la otra tenía una duplicación intersticial del cromosoma 12q14.1 heredada de su madre no afectada. El niño tenía un cariotipo y resultados de CGH normales. Koenig et al. (2010) concluyeron que esto representa un síndrome esporádico distinto y reconocible.

Miyake et al. (2016) informaron de 6 niños no relacionados, de entre 3 y 9 años de edad, con WDSTS. Uno era de origen australiano y 5 eran japoneses. Cinco pacientes estaban disponibles para una evaluación clínica detallada. Las características comunes incluían cejas gruesas, pestañas largas, fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo, hirsutismo generalizado, hipertricosis en los codos y la espalda, baja estatura, retraso en el crecimiento postnatal, retraso en el desarrollo y discapacidad intelectual. Otros rasgos más variables incluían puente nasal ancho con punta nasal deprimida, bordes superiores del bermellón delgados, clinodactilia, manos carnosas e hipotonía en la infancia. El examen de la edad ósea en 3 pacientes mostró resultados normales. Miyake et al. (2016) señalaron que varios de los pacientes fueron diagnosticados inicialmente con el síndrome de Kabuki (véase, por ejemplo, 147920), que muestra un solapamiento fenotípico con el WDSTS y se debe a la mutación de otros genes implicados en la modificación de las histonas, lo que sugiere la interrupción de vías moleculares funcionales comunes.

Jones et al. (2012) demostraron que el síndrome de Wiedemann-Steiner es un trastorno autosómico dominante.

Jones et al. (2012) realizaron la secuenciación del exoma completo en 4 pacientes con síndrome de Wiedemann-Steiner e identificaron mutaciones truncantes heterocigotas de novo en el gen MLL (159555.0001-159555.0003) en 3 de los 4 pacientes. El análisis del MLL en otros 2 pacientes con un fenotipo similar reveló 2 mutaciones truncantes más (159555.0004 y 159555.0005). Las variantes se confirmaron mediante secuenciación Sanger, y no se encontró ninguna en la base de datos del dbSNP o del Proyecto 1000 Genomas, en 600 perfiles de exoma de control no relacionados, o en el ADN de los padres no afectados. Jones et al. (2012) concluyeron que la haploinsuficiencia de MLL causa el síndrome de Wiedemann-Steiner. Observaron que el único paciente en el que no se identificó una mutación presentaba sutiles diferencias fenotípicas: el vello de sus brazos estaba en el límite superior de lo normal y era más difuso que la hipertricosis cúbica de los otros 5 pacientes, y el crecimiento del vello en su espalda era considerablemente más largo, extendiéndose hasta 12 cm. Además, sus rasgos faciales eran diferentes, con ausencia de fisuras palpebrales inclinadas hacia abajo. Jones et al. (2012) sugirieron que este individuo tenía un fenotipo dentro del espectro del WDSTS con una base genética molecular distinta.

En 6 niños no relacionados con el WSS, Miyake et al. (2016) identificaron 6 mutaciones heterocigotas diferentes en el gen KMT2A (véase, por ejemplo, 159555.0006-159555.0008). Se demostró que las mutaciones, que se encontraron mediante la secuenciación del exoma completo y se confirmaron mediante la secuenciación de Sanger, se produjeron de novo en 4 de los pacientes; no se disponía de ADN parental completo para 2 pacientes. Cuatro de las mutaciones resultaron ser mutaciones sin sentido o de cambio de marco, mientras que 2 fueron mutaciones sin sentido que afectaban a residuos altamente conservados. No se realizaron estudios funcionales de las variantes ni estudios de las células de los pacientes.