Introducción

En este artículo se presentan varios esfuerzos de modelado sobre la curación de la herida, la contracción de la herida, la iniciación del cáncer y la angiogénesis. La contracción de la herida es un mecanismo de defensa biológica que se produce después de la herida. El mecanismo tiene como objetivo evitar que las sustancias químicas peligrosas y los agentes patógenos (bacterias) evadan el cuerpo del individuo a través de la abertura de la herida. Este proceso se basa en la reducción del área de la herida. En las heridas cutáneas y en un entorno sin atención sanitaria adecuada, este mecanismo es muy deseable y aumenta la tasa de supervivencia del individuo a corto plazo. Sin embargo, a largo plazo, la calidad de vida del individuo disminuye, ya que las propiedades mecánicas de la piel cambian como consecuencia de las tensiones y tensiones residuales, que reducen la deformabilidad de la piel y, por tanto, provocan una posible discapacidad del paciente.

El segundo proceso que consideramos en este capítulo es la angiogénesis. La angiogénesis es la regeneración de una red vascular a partir de una red de vasos sanguíneos preexistente. El proceso de angiogénesis desempeña un papel importante en la curación de daños, el desarrollo de órganos, pero también en el desarrollo, el crecimiento y la metástasis (propagación) del cáncer.

Por lo tanto, los mecanismos biomédicos como la curación de heridas, el desarrollo de tejido cicatricial, la contracción de la piel y el desarrollo del cáncer son procesos que tienen un gran impacto en la supervivencia y la calidad de vida de un individuo. Para poder tratar estos procesos, es importante diseñar terapias adecuadas y mejorar el estado actual de la técnica. Para mejorar las terapias comunes, es importante conocer a fondo los mecanismos biológicos implicados de manera que sea posible dirigir estos procesos. La comprensión de estos procesos y la mejora de las terapias son cada vez más importantes debido al envejecimiento de la sociedad actual. El fenómeno del envejecimiento de la población mundial supone una gran carga para la asistencia sanitaria y, en el futuro, se necesitarán cada vez más tratamientos y diagnósticos robotizados. La robótica, junto a la búsqueda de procedimientos para mejorar las terapias actuales, requiere una comprensión profunda de los mecanismos biológicos implicados en varias enfermedades.

Para obtener una comprensión detallada, es indispensable el desarrollo de hipótesis sobre los mecanismos biológicos. Para evaluar la calidad del desarrollo de las hipótesis, es de vital importancia establecer un vínculo con las observaciones experimentales (tanto clínicas «in vivo» como a escala de laboratorio «in vitro»). Esta necesidad implica la necesidad de cuantificar las hipótesis y los conocimientos construidos. Esta cuantificación abre el camino hacia el diseño de modelos matemáticos, en los que se describen varios subprocesos y se vinculan entre sí mediante relaciones cuantitativas. Los modelos matemáticos pretenden describir (partes de) los fenómenos biomédicos con un vínculo con los resultados experimentales. Por supuesto, hay que tener en cuenta que los esfuerzos de modelización no son ilimitados por las siguientes razones: capacidad intelectual limitada del modelizador, cantidad limitada de información experimental útil, recursos computacionales limitados y debido a los errores que surgen como resultado del redondeo (los números de valor real sólo pueden expresarse con un número predefinido de bits en el ordenador), el truncamiento (errores numéricos), las incertidumbres en los datos y las imprecisiones en la descripción de la geometría del dominio. Hay que tener en cuenta que un modelo matemático suele reflejar la impresión que tiene el modelador de la realidad, y que diferentes modelos pueden dar los mismos resultados e implicaciones. Esto significa que, en general, los modelos matemáticos pierden parte de su utilidad a la hora de desarrollar conocimientos detallados sobre un mecanismo biológico o físico, en el sentido de que los modelos apuntan a la posible plausibilidad de diversas teorías para la explicación de las observaciones experimentales. Aunque puede atribuirse cierto valor predictivo a los modelos matemáticos siempre que la evaluación de los resultados de la modelización se realice de forma concienzuda y cuidadosa.

Para describir los diversos procesos biomédicos como la cicatrización y la contracción de heridas, se han desarrollado muchos modelos matemáticos diferentes. Estos formalismos se basan en varios principios matemáticos y se aplican a varias escalas. En cuanto a las escalas, se pueden encontrar modelos a escala (sub)celular, donde se simulan los procesos (sub)celulares. En cuanto a los procesos subcelulares, se puede pensar en modelos que tratan de la difusión a través del citoplasma, o del transporte de grandes moléculas entre la membrana celular y el núcleo de la célula mediante el «transporte a pie» al ser «transportadas» por la dineína y la kinesina sobre los microtúbulos que conectan el núcleo celular con la membrana. Crossley et al. (2012) realizaron algunos esfuerzos de modelización. Además, los procesos celulares como la migración pueden describirse de forma que se tenga en cuenta la deformación celular. Algunos trabajos en esta dirección fueron escritos por Borau et al. (2014), Madzvamuse y George (2013), Yang et al. (2016), y Vermolen y Gefen (2012), por mencionar algunos de ellos. Describir la deformación de cada célula en detalle proporciona un modelo muy preciso; sin embargo, aplicar este tipo de modelos a los casos clínicos supondría unos requisitos demasiado grandes en cuanto a potencia computacional. Para ello, se pueden obtener las mismas propiedades, también en lo que respecta a la geometría celular, para todas las células y modelar cada célula como un círculo proyectado en 2D o como una esfera en 3D. Esto permite el tratamiento de las células en colonias, donde también se puede incorporar a los modelos la colaboración de las células, que es importante en muchos de los procesos biomédicos mencionados. Esta clase de modelos a escala de colonias sigue estando limitada por el tamaño del dominio de cálculo, ya que un dominio tridimensional de tamaño considerable requiere el uso de un gran número de células, lo que a su vez supone una enorme carga para las infraestructuras de cálculo. Woods et al. (2014) implementaron un entorno computacional basado en la CPU para modelos de colonias celulares. Esta, probablemente, es la forma de hacerlo. Los trabajos sobre modelos a escala de colonias celulares fueron escritos, entre otros, por Byrne y Drasdo (2009), Drasdo y Höhme (2005), y Rey y García-Aznar (2013). La posición de las células se describe mediante un sistema de ecuaciones diferenciales acopladas (estocásticas). Se desarrollaron modelos alternativos a esta escala sobre la base de modelos de autómatas celulares (en particular, celulares-Potts) por Van Oers et al. (2014), Merks y Koolwijk (2009a), y Granier y Glazier (1992). En los últimos modelos mencionados, las posiciones celulares se describen a través de un entramado, en el que cada punto se asigna a múltiples estados discretos, como «ocupado» o «no ocupado». La migración de las células procede mediante procesos markovianos de los puntos de la retícula por comunicación de vecino a vecino y leyes físicas para la evaluación de la probabilidad de transición. Este principio de las cadenas markovianas probablemente también podría emplearse para tratar la división o la muerte de las células en los modelos celulares de Potts, pero, por lo que se sabe, nunca se ha hecho. Para tratar escalas espaciales mayores, los modelos ya no tratan las células como entidades individuales, sino que tratan las densidades de células en términos de números por unidad de área o unidad de volumen. Estos modelos consisten en sistemas de ecuaciones diferenciales parciales. Esta gran escala se denomina comúnmente escala del continuo. Los modelos para la cicatrización y contracción de heridas, así como la formación de cicatrices hipertróficas, fueron descritos por Valero et al. (2014), Javierre et al. (2009), y Koppenol et al. (2016a,b,c) por mencionar algunos de ellos.

El presente artículo considera un puente entre los modelos a escala del continuo y los modelos de colonias celulares en los que las células son tratadas como entidades individuales, mientras que las sustancias químicas y las cantidades mecánicas son tratadas mediante ecuaciones diferenciales parciales a escala del continuo. Las cantidades, que se definen mediante sistemas de ecuaciones diferenciales parciales con condiciones iniciales y de contorno, pueden calcularse a veces mediante funciones de Green y superposiciones en casos sencillos. En casos más complejos, relacionados con la geometría o la no linealidad de las ecuaciones, la solución se suele aproximar mediante el uso de métodos de elementos finitos. En este artículo, destacaremos la aplicación de los métodos de elementos finitos en los que también se tiene en cuenta el movimiento de la malla de elementos finitos. En la sección «Supuestos de modelización» se presentarán los principios básicos de los modelos para las distintas aplicaciones. La sección «Métodos numéricos» continúa con una descripción de los métodos numéricos utilizados en esta clase de estudios. La sección «Resultados de la simulación» muestra algunos de los resultados, y finalmente se extraen algunas conclusiones en la sección «Clasificación de los modelos y lecturas adicionales».