Y-Chromosom-Mikrodeletionen

In den letzten Jahren wurde die hohe Häufigkeit genetischer Veränderungen des Y-Chromosoms bei männlichen unfruchtbaren Patienten festgestellt. Y-Chromosomen-Mikrodeletionen wurden eingehend untersucht, weil man erkannt hat, dass Yq Faktoren enthält, die für die Spermatogenese wichtig sind: die AZF-Region (Azoospermie-Faktor) des langen Arms des Y-Chromosoms im Euchromatin. Mikrodeletionen des Y-Chromosoms sind klinisch wichtig, da sie mit schwerer männlicher Unfruchtbarkeit in Verbindung gebracht werden und die Wahrscheinlichkeit eines Behandlungserfolgs durch die Lokalisierung der Deletion bestimmt werden kann. Mikrodeletionen im langen Arm des Y-Chromosoms (Yq) stellen die häufigste molekulargenetische Ursache für schwere Unfruchtbarkeit dar und werden bei 10-15 % der Patienten mit nicht-obstruktiver Azoospermie und bei 5-10 % der Patienten mit schwerer Oligozoospermie festgestellt. Obwohl die genetischen Wege und Mechanismen der Beeinträchtigung der Spermatogenese noch weitgehend unbekannt sind, wurden auf Yq drei Regionen identifiziert, die als „Azoospermie-Faktoren“ (AZFa, b und c von proximal nach distal) bezeichnet werden, aber es wurden auch verschiedene Klassifizierungen vorgeschlagen. Die AZF-Loci beherbergen 14 proteinkodierende Gene, die für die Spermatogenese entscheidend sind. Jede dieser Regionen kann unabhängig oder in Kombination deletiert sein. Zu den sechs klassischen Formen von AZF-Deletionen und ihrem entsprechenden Phänotyp gehören, in der Reihenfolge des abnehmenden Schweregrads, folgende: AZFabc (SCO), AZFa (SCO), AZFbc (SCO/Reifungsstopp), AZFb (Reifungsstopp), AZFc (schwere Oligospermie bis Azoospermie) und partielle AZFc (normale Spermatogenese bis Azoospermie). Die häufigste Mikrodeletion betrifft die AZFc-Region (etwa 60-70 % der Deletionen) und führt zum Verlust mehrerer Gene. Es können verschiedene Grade von spermatogenetischen Veränderungen gefunden werden, aber im Allgemeinen haben die meisten Patienten mit dieser Veränderung Spermien im Ejakulat oder in den Hoden. Die AZFa-Region erstreckt sich über 1100 kb und beherbergt zwei proteinkodierende Gene: USP9Y und DBY . Das DBY-Gen kodiert die RNA-Helikase und spielt nachweislich eine wichtige Rolle bei der Spermatogenese. Diese Deletionen sind auf eine intrachromosomale Rekombination zwischen flankierenden sich wiederholenden genetischen Sequenzen oder Palindromen zurückzuführen. Vollständige Deletionen von AZFa sind selten und machen nur 3 % der Y-Mikrodeletionen aus. Sie haben die schlechteste Prognose mit Azoospermie bei allen Männern. Die Histologie zeigt typischerweise SCO, und es gibt keine früheren Berichte über die Identifizierung von Spermien mit mTESE. Es wurde jedoch über partielle AZFa-Deletionen berichtet; in diesen Fällen ist USP9Y isoliert deletiert. Die klinischen Phänotypen waren Azoospermie und schwere Oligospermie, wobei die Histologie eine Hypospermatogenese zeigte. Die AZFb-Region enthält sieben proteinkodierende Gene, von denen experimentell nachgewiesen wurde, dass sie an der Spermatogenese beteiligt sind. Dazu gehören EIF1AY, RPS4Y2 und SMCY, die sich im X-degenerierten Euchromatin befinden, sowie HSFY, XKRY, PRY und RBMY, die sich in den Amplikonischen Regionen befinden. Deletionen in der AZFb-Region sind groß (4,96e6,92 Mbs) und werden vermutlich durch homologe Rekombination (HR) und nicht-homologe Rekombination (NHR) sowie andere noch zu beschreibende Mechanismen verursacht. AZFb-Deletionen machen 15 % der Y-Mikrodeletionen aus. Vollständige Deletionen führen ausnahmslos zu Azoospermie und SCO oder frühem Reifungsstillstand in der Histologie. Die AZFc-Region erstreckt sich über 4,5 Mb Euchromatin und enthält fünf proteinkodierende Gene, die nachweislich an der Spermatogenese beteiligt sind: BPY2, CDY, DAZ, CSPG4LY und GOLGAZLY . Die aus vier Genen bestehende DAZ-Familie ist am häufigsten untersucht worden. Diese Familie kodiert für RNA-bindende Proteine, die ausschließlich in Keimzellen vorkommen, und besteht aus den palindromischen Sequenzen DAZ1/2 und DAZ3/4. Es wird angenommen, dass Deletionen in dieser Region durch HR oder NHR entstehen. Am häufigsten treten Deletionen durch HR auf und betreffen die Amplikonregionen b2/b4, b1/b3, b2/b3 und gr/g, was zur Deletion mehrerer Gene, einschließlich der DAZ-Gene, führt. NHR ist für die Deletionen der Amplikonregionen P3a, P3b und P3c verantwortlich. AZFc-Deletionen sind die häufigsten Y-Mikrodeletionen, da diese aus Amplikonen bestehen, die besonders anfällig für Deletionen durch die oben genannten Methoden sind. AZFc-Deletionen machen 60 % aller klinisch relevanten Y-Mikrodeletionen aus. Bis zu 70 % der Männer mit AZFc-Deletionen haben Spermien im Ejakulat, typischerweise < 1 Million Spermien pro Milliliter bei diesen kryptospermischen Männern mit AZFc-Deletionen. Bei Männern mit Azoospermie und AZFc-Deletionen können mit der mTESE in 50-60 % der Fälle Spermien aus dem Hoden gewonnen werden. Somit ist bei einigen Patienten mit AZFc-Deletionen ein Fruchtbarkeitspotenzial vorhanden; allerdings werden Y-Mikrodeletionen an männliche Nachkommen weitergegeben. Berichten zufolge ist die Spermatogenese bei Nachkommen mit Y-Mikrodeletionen in der Regel beeinträchtigt, da ihre einzige Quelle für Y-Chromosom-assoziierte Gene das teilweise deletierte Y-Chromosom ist. Außerdem können Kombinationen von Deletionen in verschiedenen AZF-Regionen auftreten. Kombinierte AZFb- und AZFc-Deletionen sind am häufigsten, da sich die beiden Regionen überlappen und 1,5 Mb teilen. Diese Deletionen erstrecken sich nicht in demselben Ausmaß wie isolierte AZFb-Deletionen. Das CDY1-Gen besteht aus zwei Kopien; eine Kopie befindet sich in der AZFc-Region, die andere im Bereich der AZFb-Überlappung. Diese Kombination von Deletionen macht etwa 13 % der Y-Mikrodeletionen aus. Der Phänotyp der Patienten zeigt SCO oder einen Reifungsstillstand; Versuche der Spermiengewinnung sind durchweg erfolglos. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Y-Mikrodeletionen häufig auftreten und bei Patienten mit Azoospermie und schwerer Oligospermie angezeigt sind. Männer mit vollständigen AZFa- und b-Deletionen produzieren unserer Erfahrung nach keine Spermien, und eine erfolgreiche chirurgische Spermiengewinnung ist nicht beschrieben worden. Darüber hinaus sind AZFc-Deletionen bei der Präsentation mit schwerer Oligospermie oder Azoospermie verbunden. Diese Paare werden wahrscheinlich eine IVF-ICSI benötigen. Deletionen dieser Regionen werden mit Hilfe molekularer Techniken, insbesondere der PCR, nach spezifischen Leitlinien identifiziert. Eine Analyse der Y-Chromosomen-Mikrodeletion ist nicht angezeigt, wenn die Spermienkonzentration über 5 Millionen/ml liegt. ART-Techniken ermöglichen die Übertragung von Yq-Mikrodeletionen, und männliche Nachkommen von Männern mit dieser genetischen Veränderung werden daher auch die Deletion tragen und eine Beeinträchtigung der Spermatogenese aufweisen. Außerdem könnten Yq-Mikrodeletionen einen höheren Prozentsatz von Spermien mit Geschlechtschromosomen-Aneuploidien hervorbringen. Vor einer künstlichen Befruchtung sollte eine genetische Beratung erfolgen, da die Y-Mikrodeletion auf die männlichen Nachkommen übertragen wird, was unterschiedliche, aber nachteilige Auswirkungen auf die Spermatogenese hat.