Die FDA hat gerade eine neue Oxybat-Formulierung für die Behandlung von übermäßiger Tagesschläfrigkeit oder Kataplexie bei Patienten ab 7 Jahren mit Narkolepsie zugelassen. Sollten Ihre Patienten umsteigen?

Von Sree Roy

Seit mehr als anderthalb Jahrzehnten wird Xyrem (Natriumoxybat) Patienten mit Narkolepsie verschrieben, die an Kataplexie oder übermäßiger Tagesschläfrigkeit leiden. Es war die einzige von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Therapie zur Behandlung der Kataplexie (obwohl Schlafmediziner auch andere Medikamente verschreiben, um das Symptom der Muskelschwäche zu lindern).

Das von Jazz Pharmaceuticals plc vertriebene Xyrem hat seine Wirksamkeit bei der Behandlung der Narkolepsie bewiesen. Jeder Milliliter der oralen Lösung enthält jedoch 91 mg Natrium. Zum Vergleich: Die American Heart Association empfiehlt eine maximale Natriumzufuhr von 2.300 mg pro Tag für Erwachsene, wobei der ideale Wert bei etwa 1.500 mg liegt. Bei den üblichen Natriumoxybat-Dosen von 6 g, 7,5 g und 9 g nehmen die Patienten also 1.092 mg, 1.365 mg bzw. 1.638 mg Natrium zu sich – und damit fast die maximale empfohlene Tagesdosis, noch vor dem Verzehr von Speisen und Getränken.

„Eine natriumarme Ernährung ist ein wichtiger Bestandteil der Gesundheit eines jeden Menschen, aber besonders für Patienten mit Narkolepsie, die bekanntermaßen erhöhte kardiovaskuläre Risikofaktoren aufweisen“, sagt Dr. Rob Iannone, Executive Vice President, Forschung und Entwicklung bei Jazz Pharmaceuticals. „Es ist von entscheidender Bedeutung, dass Schlafmediziner so gut wie möglich über die kardiovaskulären Risiken von Narkolepsie-Patienten und die möglichen negativen Auswirkungen einer hohen Natriumzufuhr informiert sind.“ Das ist besonders wichtig, weil Narkolepsie eine lebenslange Erkrankung ist, die eine lebenslange Therapie erfordert, fügt er hinzu.

Seit fast einem Jahrzehnt arbeiten Wissenschaftler daran, eine Narkolepsie-Therapie mit niedrigerem Natriumgehalt zu entwickeln, die genauso wirksam ist wie Xyrem. Mit dem kürzlich von der FDA zugelassenen Xywav (Kalzium-, Magnesium-, Kalium- und Natriumoxybat) ist dies nach Angaben des Unternehmens endlich gelungen. Xywav nutzt andere positiv geladene Ionen, die „nicht die negativen Auswirkungen von Natrium haben“, mit Oxybat, sagt Iannone, was zu einer oralen Lösung mit 92 % weniger Natrium als Xyrem führt.

„Es gibt einen hohen Anteil von Patienten mit Narkolepsie, die bereits mit kardiovaskulären Problemen zu kämpfen haben, die eine medikamentöse Behandlung erfordern“, sagt er. „Es gab auch Patienten, die Xyrem aufgrund zugrundeliegender kardiovaskulärer Probleme nicht erhielten, so dass diese Patienten eine neue Behandlungsmöglichkeit haben werden.“

Warum hat es so lange gedauert? Pharmakokinetische Unterschiede zwischen Xywav und Xyrem – Xywav hat eine niedrigere Cmax (Serumspitzenkonzentration) als Xyrem – führten dazu, dass Xywav nicht durch einfache Bioäquivalenzstudien entwickelt werden konnte, sondern Wirksamkeitsstudien erforderlich waren. Die leicht abweichende Pharmakokinetik könnte sich als vorteilhaft erweisen, so der Leiter der Phase-3-Studie Richard K. Bogan, MD, FCCP, FAASM, der auch darauf hinweist, dass die Ergebnisse der Phase-3-Studie zeigen, dass Xywav in Bezug auf Wirksamkeit und Sicherheit mit Xyrem gleichwertig ist.

Dosierung von Xywav &Sicherheitsdaten

Wenn Patienten nach der Einnahme von Natriumoxybat mit Xywav beginnen, sollte es zunächst in einer gleichwertigen Dosis verabreicht und dann je nach Wirksamkeit und Verträglichkeit titriert werden. „Die meisten Patienten wurden in der Phase-3-Studie auf eine äquivalente Dosis umgestellt“, so Bogan. „In der Gruppe wurde wahrscheinlich nur eine Anpassung vorgenommen. Kliniker werden unsere Patienten im Laufe der Zeit anpassen.“

Beide, Xyrem und Xywav, erfordern zwei Dosen, die im Abstand von mehreren Stunden geschluckt werden müssen. Xywav bietet jedoch mehr Flexibilität: Anders als Xyrem kann es asymmetrisch dosiert werden (aufgrund der niedrigeren Cmax von Xywav). Bogan vergleicht die Pharmakokinetik mit dem „Shampoo-Effekt“ und erklärt: „Beim ersten Mal bekommt man das Öl heraus, beim zweiten Mal bekommt man viel Schaum.“

„Wir haben klinisch festgestellt, dass eine asymmetrische Dosierung manchmal zu einer Verbesserung in Bezug auf unerwünschte Ereignisse und Ergebnisse führt“, sagt Bogan, der außerordentlicher klinischer Professor an der University of South Carolina School of Medicine und medizinischer Leiter bei SleepMed in Columbia, SC, ist.

Wie Xyrem ist auch Xywav von der FDA für Kinder ab 7 Jahren zugelassen. An den klinischen Studien für Xywav nahmen keine Kinder teil, aber „die FDA war bereit, neben den Daten zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Xywav auch die Daten zur Wirksamkeit bei Kindern zu berücksichtigen“, so Iannone.

Das Sicherheitsprofil von Xywav entspricht dem von Xyrem, so Bogan. Xywav ist mit einem Warnhinweis versehen, der auf die depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem (ZNS) und auf die Gefahr des Missbrauchs hinweist. Aufgrund dieser Risiken wird Xywav nur über ein eingeschränktes Programm im Rahmen einer Strategie zur Risikobewertung und -minderung (REMS), dem „Xywav and Xyrem REMS Program“, erhältlich sein.

Nebenwirkungen, die bei 5 % oder mehr der Erwachsenen in der Phase-3-Studie auftraten, waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel, verminderter Appetit, Parasomnie, Durchfall, Hyperhidrose, Angstzustände und Erbrechen. „Das Nebenwirkungsprofil der Patienten, die bereits Natriumoxybat eingenommen hatten, war in dieser Kohortengruppe geringer als in den anderen Kohorten. Wenn die Patienten also bereits Natriumoxybat eingenommen haben, konnten sie leichter auf Xywav umsteigen als die naiven Patienten“, sagt Bogan.

Seiner Meinung nach „ist es ein Kinderspiel, alle auf Xywav umzustellen, vorausgesetzt, die Kosten sind vergleichbar“, sagt Bogan.

Übergang von Xyrem zu Xywav

Abstracts über die Phase-3-Studie wurden auf der World Sleep 2019 und der Virtual SLEEP 2020 veröffentlicht, und die Daten deuten darauf hin, dass Patienten ohne Wirksamkeits- oder Sicherheitsprobleme reibungslos von Xyrem auf Xywav umgestellt werden können.

Die klinische Phase-3-Studie wurde zum Teil konzipiert, um den Übergang von Patienten von ihren derzeitigen Therapien (falls vorhanden) zu Xywav zu untersuchen. Patienten, die nicht zugelassene Antikataplektika einnehmen, durften ihre derzeitige Therapie zwei Wochen lang beibehalten, während sie mit Xywav begannen, um eine mögliche Rebound-Kataplexie abzuschwächen.

Die Studie wurde so konzipiert, dass die Patienten die Umstellung „auf eine Weise vornehmen konnten, die ihre Narkolepsie-Symptome minimiert“, so Iannone. „Einige Patienten nahmen Xyrem ein, andere andere andere Antikataplektika….Die Studie zeigte nicht nur die erwartete Wirksamkeit von Xyrem, sondern auch, dass der Übergang nahtlos erfolgen kann, so dass die Patienten keine unerwünschten Symptome erfahren.“

Bogan fügt hinzu: „Wir haben viel über Rebound-Kataplexie gelernt. Wenn man das Medikament abgesetzt hat, konnten wir feststellen, dass die Kataplexie schnell zunimmt und vielleicht sogar über den Ausgangswert hinausgeht.“

Die Phase-3-Studie sei ein gutes Abbild der realen Narkolepsie-Patienten vom Typ 1, sagt Bogan, was den Schweregrad und die derzeitige Narkolepsie-Medikation angeht. Im Vergleich zu Patienten in einer typischen Schlafpraxis „waren sie vielleicht etwas schwerer oder definierter“, sagt er.

Bogan geht davon aus, dass die vollständigen Ergebnisse der Phase-3-Studie in einer von Fachleuten begutachteten Zeitschrift veröffentlicht werden. „Wir werden viel Literatur zu diesem Thema sehen, was die Erfahrungen mit anderen antikataplettischen Therapien und die Fähigkeit zur Umstellung von Patienten betrifft“, sagt er.

Wie geht es mit Xywav weiter?

Jazz Pharmaceuticals plant die Markteinführung von Xywav bis Ende 2020, nach der Umsetzung der REMS.

Bogan sagt, er betrachte Xywav als ein Medikament der ersten Wahl für Patienten mit Narkolepsie, obwohl er die Patienten in der Regel zunächst mit einem Wachheitsmedikament behandelt, bevor er ihnen Xyrem (und vermutlich Xywav, sobald es verfügbar ist) vorstellt. Er geht davon aus, dass die meisten Patienten, die Xywav oder Xyrem erhalten, auch Stimulanzien zur Behandlung der Narkolepsie einnehmen werden. „Ich beginne in der Regel mit Stimulanzien, schaue, wie es ihnen geht, und beginne dann mit Xyrem“, sagt Bogan und fügt hinzu, dass er bei Patienten mit Kataplexie oft gleichzeitig mit den Stimulanzien auch Xyrem verabreicht.

Bogan hat erlebt, dass Narkolepsie die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigt, aber er hat auch gesehen, dass medikamentöse Therapien das Leben der Patienten wesentlich verbessern. Seiner Meinung nach „ist die wichtige Botschaft, dass unsere Patienten mit Narkolepsie es verdienen, über dieses neue Medikament Bescheid zu wissen.“

Sree Roy ist Herausgeber der Sleep Review.