Reference

Endpunkt: Karzinogenität: oral Art der Information: experimentelle Studie Angemessenheit der Studie: Schlüsselstudie Zuverlässigkeit: 2 (zuverlässig mit Einschränkungen) Begründung für Zuverlässigkeit inkl. Mängel: andere: GLP-Status nicht bekannt, leitliniennahe Studie, in der Fachliteratur veröffentlicht, Einschränkungen im Design und/oder in der Berichterstattung, aber ansonsten angemessen für die Bewertung. Qualifizierer: gleichwertig oder ähnlich der Leitlinie Leitlinie: EU-Methode B.32 (Karzinogenitätstest) Grundsätze der Methode, falls von der Richtlinie abweichend: Gemischtes Xylol wurde Gruppen von 50 männlichen und 50 weiblichen F344/N-Ratten in Dosen von 0, 250 oder 500 mg/kg Körpergewicht/Tag über 103 Wochen oral verabreicht. Die Tiere wurden im Hinblick auf Überleben, klinische Anzeichen und Körpergewichtszunahme beobachtet und nach Beendigung der Behandlung einer vollständigen Nekropsie mit Gewebehistopathologie unterzogen.
GLP-Konformität: nicht angegeben Spezies: Ratte Stamm: andere: F344/N Geschlecht: männlich/weiblich Einzelheiten zu den Versuchstieren oder dem Versuchssystem und den Umweltbedingungen: TESTTIERE
– Quelle: Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, USA
– Alter bei Beginn der Studie: 7 Wochen
– Unterbringung: 5 pro Geschlecht/Käfig in Polycarbonatkäfigen
– Ernährung: NIH 07 Rat and Mouse Ration (Zeigler Bros., Inc., Gardners, PA, USA); ad libitum verfügbar
– Wasser: ad libitum
– Eingewöhnungszeit: 19 Tage
UMWELTBEDINGUNGEN
– Temperatur: 23° ± 1°C
– Luftfeuchtigkeit: 40 – 60%
– Luftwechsel: 15 Luftwechsel/Stunde
– Photoperiode: 12 Std./Tag hell; 12 Std./Tag dunkel
LEBENSZEITEN: Von: 30. Juni 1980 bis: 2. Juli 1982
Verabreichungsweg: oral: Schlundsonde Vehikel: Maisöl Einzelheiten zur Exposition: Oral (Schlundsonde): 0, 250 oder 500 mg/kg Xylole (gemischt) in Maisöl; 4 mL/kg
Zubereitung: Gewogene Portionen von Xylol (gemischt) wurden in einen Messzylinder gegeben und mit Maisöl gemischt, um das richtige Volumen zu erhalten. Die Mischungen wurden 10 Sekunden lang kräftig geschüttelt.
Maximale Lagerzeit: 2 Wochen
Lagerungsbedingungen: Ca. 24 ºC, 46 % Luftfeuchtigkeit unter fluoreszierendem Licht. Analytische Überprüfung der Dosen oder Konzentrationen: ja Einzelheiten zur analytischen Überprüfung der Dosen oder Konzentrationen: Die Xylol-Konzentration in Maisöl wurde durch Gaschromatographie mit Flammenionisationsdetektion nach Extraktion mit Methanol analysiert.
Während der zweijährigen Studien wurden die Dosispräparate alle zwei Monate analysiert, wobei die Konzentrationen zwischen 94,6 % und 106,9 % (innerhalb der 10 %-Zielkonzentrationen) lagen. Dauer der Behandlung/Exposition: 5 Tage pro Woche für 103 Wochen. Häufigkeit der Behandlung: Einmal täglich (5 Tage/Woche). Bemerkungen: Dosen / Konzentrationen:

0, 250 oder 500 mg/kg
Basis:
Nominalkonzentration
Anzahl der Tiere pro Geschlecht pro Dosis: 50 männliche / 50 weibliche pro Gruppe Kontrolltiere: ja, gleichzeitiges Vehikel Details zum Studiendesign: Begründung für die Auswahl der Dosis: Aufgrund der verminderten Gewichtszunahme bei 1.000 mg/kg bei beiden Geschlechtern in den 14-tägigen Studien und bei den Männchen in den 13-wöchigen Studien sowie aufgrund der klinischen Anzeichen in den 14-tägigen Studien wurden für die Ratten für die 2-Jahres-Studien Dosen von 0, 250 und 500 mg/kg Xylol (gemischt) in Maisöl mit der Schlundsonde an 5 Tagen pro Woche verabreicht. Durchgeführte Beobachtungen und Untersuchungen und Häufigkeit: BEOBACHTUNGEN AM KÄFIG: Ja
– Alle Tiere wurden zweimal täglich beobachtet
DETAILLIERTE KLINISCHE BEOBACHTUNGEN: Ja
– Klinische Anzeichen wurden 16 Monate lang einmal pro Tag und danach einmal pro Monat aufgezeichnet.
Körpergewicht: Ja
– Das Körpergewicht wurde 12 Wochen lang wöchentlich und danach monatlich aufgezeichnet
OPHTHALMOSKOPISCHE UNTERSUCHUNG: Keine Daten
HÄMATOLOGIE: Keine Daten
KLINISCHE CHEMISTRIE: Keine Daten
URINALYSE: Keine Daten
NEUROBEHAVIOURELLE UNTERSUCHUNG: Keine Daten
Daten wurden im NTP Carcinogenesis Bioassay Data System erfasst. Die Datenelemente umfassten beschreibende Informationen zu den Chemikalien, den Tieren, dem Versuchsaufbau, der Überlebensrate, dem Körpergewicht und den einzelnen pathologischen Ergebnissen.
Schlachtung und Pathologie: Nekropsie und histopathologische Untersuchung bei allen Tieren, soweit möglich. Bei der Nekropsie wurden alle Organe und Gewebe auf grob sichtbare Läsionen untersucht. Die Gewebe wurden in 10 % neutral gepuffertem Formalin konserviert, in Paraffin eingebettet, geschnitten und mit Hämatoxylin und Eosin gefärbt. Die folgenden Gewebe wurden untersucht: grobe Läsionen und Gewebemassen, Unterkieferlymphknoten, Speicheldrüse, Oberschenkelknochen, einschließlich Knochenmark, Schilddrüse, Nebenschilddrüsen, Dünndarm, Dickdarm, Leber, Prostata/Hoden oder Eierstöcke/Gebärmutter, Herz, Speiseröhre, Magen, Gehirn, Thymusdrüse, Luftröhre, Bauchspeicheldrüse, Milz, Haut, Lunge und Hauptbronchien, Nieren, Nebennieren, Harnblase, Hypophyse, Augen (falls grob abnormal) und Brustdrüse. Statistik: Überlebensanalysen: Kaplan und Meier (1958); Cox (1972) und Tarone (1975). Alle angegebenen P-Werte für die Überlebensanalyse sind zweiseitig. Berechnung der Inzidenz für neoplastische und nicht-neoplastische Läsionen. Analyse der Tumorinzidenz: Mantel und Haenszel (1959). Für die Analyse der Tumorinzidenz wurden kontinuitätskorrigierte Tests verwendet, und die angegebenen P-Werte sind einseitig. Lebenszeittabellen-Analysen: Mantel-Haenszel (1959) Methode, um einen Gesamt-P-Wert zu erhalten. Lebenszeittabellenmethode von Cox (1972) und Tarone (1975). Die dieser Analyse zugrunde liegende Variable ist die Zeit bis zum tumorbedingten Tod. Analysen von zufälligen Tumoren – (Haseman, 1984) Unbereinigte Analysen – In erster Linie werden überlebensbereinigte Methoden zur Bewertung der Tumorinzidenz verwendet. Der exakte Fisher-Test für paarweise Vergleiche und der lineare Cochran-Armitage-Trendtest (Armitage, 1971; Gart et al., 1979). Klinische Symptome: beobachtete Wirkungen, behandlungsbezogen Mortalität: beobachtete Mortalität, behandlungsbezogen Körpergewicht und Gewichtsveränderungen: beobachtete Wirkungen, behandlungsbezogen Histopathologische Befunde: nicht-neoplastisch: keine Wirkungen beobachtet Histopathologische Befunde: neoplastisch: keine Wirkungen beobachtet Details zu den Ergebnissen: Sterblichkeit – Obwohl die Sterblichkeit bei männlichen Ratten dosisabhängig war (endgültige Überlebensrate: Vehikelkontrolle 36/50, niedrige Dosis 26/50, hohe Dosis 20/50), waren viele der frühen Todesfälle bei den dosierten männlichen Tieren auf die Magensonde zurückzuführen. Die Überlebensrate der hochdosierten männlichen Tiere war nach Woche 103 signifikant niedriger als die der Vehikelkontrolle.

Körpergewicht – Das Körpergewicht der hochdosierten männlichen Ratten war nach Woche 59 um 5-8% niedriger als das der Vehikelkontrollen.
Tumorbefunde – Es gab keine signifikanten Veränderungen in der Inzidenz neoplastischer oder nicht-neoplastischer Läsionen, die mit der Verabreichung von Xylol (gemischt) in Verbindung gebracht wurden.
Testisbefunde – Obwohl die Gesamtinzidenz von interstitiellen Zelltumoren in den männlichen Rattengruppen vergleichbar war (Vehikelkontrolle, 43/50; niedrige Dosis, 38/50; hohe Dosis, 41/49), zeigten überlebensbereinigte Analysen eine erhöhte Inzidenz in der hochdosierten Gruppe im Vergleich zur Vehikelkontrolle. Dieser offensichtliche Effekt war in erster Linie auf Tiere zurückzuführen, die zwischen den Wochen 62 und 92 verstarben, in denen die Inzidenz von interstitiellen Zelltumoren in der Hochdosisgruppe 13/13 betrug, verglichen mit 4/9 in den Vehikelkontrollen. Die Tumorinzidenzen waren in den anderen Zeitintervallen vergleichbar. Es ist zweifelhaft, dass dieser marginale Effekt mit der Substanz zusammenhängt.
Hämatopoetisches System und Hypophyse – Bei männlichen Ratten wurde ein dosisabhängiger Rückgang der Inzidenz von mononukleären Zellleukämien (Fahrzeugkontrolle, 22/50; niedrige Dosis, 18/50; hohe Dosis, 11/50) und Hypophysenadenomen oder -karzinomen (kombiniert) (Fahrzeugkontrolle, 24/49; niedrige Dosis, 22/50; hohe Dosis, 12/45) beobachtet. Diese Unterschiede waren jedoch in erster Linie auf eine geringere Überlebensrate in der hochdosierten Gruppe im Vergleich zu den Vehikelkontrollen zurückzuführen.
Geschlecht: männlich/weiblich Grundlage für den Wirkungsgrad: sonstiges: kein Hinweis auf Karzinogenität von Xylolen (gemischt) bei männlichen oder weiblichen F344/N-Ratten, denen 250 oder 500 mg/kg verabreicht wurden Anmerkungen zum Ergebnis: sonstiges: Art der Wirkung: Karzinogenität (migrierte Information) Schlussfolgerungen: Es gab keine Hinweise auf eine behandlungsbedingte Karzinogenität nach Verabreichung von gemischten Xylolen über die Magensonde an männliche und weibliche F344/N-Ratten in Dosen von 0, 250 oder 500 mg/kg Körpergewicht/Tag über einen Zeitraum von bis zu 103 Wochen. Zusammenfassung:

Die Karzinogenität von gemischtem Xylol wurde bei männlichen und weiblichen F344/N-Ratten nach oraler (gavage) Verabreichung in Dosen von 0, 250 oder 500 mg/kg Körpergewicht/Tag über 103 Wochen untersucht. Die Tiere wurden im Hinblick auf Überleben, klinische Symptome und Körpergewichtszunahme beobachtet und bei der Schlachtung einer vollständigen Nekropsie mit Gewebehistopathologie unterzogen. Unter diesen Bedingungen gab es bei beiden Geschlechtern keine Hinweise auf behandlungsbedingte Karzinogenität.