Alpha2-Agonisten

Alpha2-Agonisten wie Xylazin und Medetomidin sind sedativ-hypnotische Wirkstoffe, die für Sedierung, Muskelentspannung und Analgesie sorgen. Medetomidin ist das racemische Gemisch aus dem aktiven D-Enantiomer (Dexmedetomidin) und dem inaktiven L-Enantiomer. Medetomidin ist nicht mehr im Handel erhältlich und wurde durch sein racemisches Isomer Dexmedetomidin (Dexdomitor®) ersetzt. Zu den weiteren Alpha2-Agonisten gehören Romifidin und Detomidin, die im Allgemeinen der Verwendung bei Rindern und Pferden vorbehalten sind.

Alpha2-Agonisten entfalten ihre klinische Wirkung durch Bindung an präsynaptische Alpha2-Rezeptoren, was zu einer negativen Rückkopplung und einer Verringerung der Noradrenalinausschüttung aus zentralen und peripheren Neuronen führt. Alpha2-Rezeptoren, die sich im dorsalen Rückenmark befinden, modulieren und leiten die Schmerzübertragung weiter (Pan et al., 2008). Alpha2-Agonisten sind im zentralen Nervensystem, im Magen-Darm-Trakt, in der Gebärmutter, in den Nieren und in den Blutplättchen zu finden (Paddleford, 1999). Diese Medikamente unterscheiden sich in ihrer Selektivität für die verschiedenen Alpha-Rezeptoren. Eine Studie von Virtanen et al. (1988) zeigte, dass die α2/α1-Selektivität wie folgt ist: Medetomidin (1620:1), Detomidin (260:1), Clonidin (220:1) und Xylazin (160:1). Medetomidin ist also das wirksamste Medikament und erfordert eine niedrigere Dosis als Clonidin oder Xylazin, um zu wirken. Außerdem treten bei den selektiveren α2-Wirkstoffen weniger α1-Effekte auf. Die periphere α1-Adrenorezeptoraktivierung kann zu Vasokonstriktion, Speichelfluss, Piloerektion und Mydriasis führen, während die zentrale α1-Adrenorezeptoraktivierung zu erhöhter lokomotorischer Aktivität und Erregung führen kann (Duteil et al., (Duteil et al., 1990).

Alpha2-Agonisten können als Einzelwirkstoffe zur Sedierung und Muskelentspannung eingesetzt werden, um eine kurzzeitige Ruhigstellung zu erleichtern, oder sie können zur Sedierung und Analgesie bei kleineren diagnostischen Eingriffen verwendet werden.

Außerdem wurden Alpha2-Agonisten als Vorstufe zur Anästhesie entweder als Einzelwirkstoffe oder in Kombination mit Opioiden oder Beruhigungsmitteln bei gesunden Tieren mit minimalen kardiovaskulären oder respiratorischen Funktionsstörungen eingesetzt (Ko et al., 1992). Bei der Verabreichung mit Opioiden sind eine tiefgreifende Sedierung und eine verstärkte Analgesie üblich. Das Risiko einer Bradykardie ist bei dieser Kombination aufgrund der verstärkten Auswirkungen auf den Vagustonus infolge der Synergie von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren erhöht. Die Verabreichung von Anticholinergika zur Verringerung einer Bradykardie wird im Allgemeinen nicht empfohlen, da sie nachweislich zu Herzrhythmusstörungen (Short, 1991) und Bluthochdruck führen und den Sauerstoffbedarf und die Arbeitsbelastung des Herzens erhöhen (Monteiro et al., 2009). Wenn die Bradykardie schwerwiegend ist und den Patienten gefährdet, wäre es am sinnvollsten, den α2-Agonisten mit einem α2-Adrenorezeptor-Antagonisten umzukehren (Pypendop et al., 1998; Sinclair, 2003).

Die sedierenden, analgetischen und muskelentspannenden Eigenschaften von Alpha2-Agonisten machen sie zu nützlichen Hilfsmitteln, wenn sie mit einem N-Methyl-D-Asparaginsäure (NMDA)-Antagonisten wie Ketamin kombiniert werden, um eine kurzfristige Immobilisierung und chirurgische Anästhesie zu erreichen (Difilippo et al., 2004; Henke et al., 2005; Marini et al., 1992; Mero et al., 1989). Bei Kaninchen führte die Kombination von Ketamin und Medetomidin zu einer chirurgischen Anästhesie von mittlerer Dauer (Hellebrekers et al., 1997). Orr et al. (2005) zeigten, dass eine Medetomidin-Ketamin-Dosis von 0,25/15 mg/kg mit zusätzlichem Isofluran eine ausreichende Anästhesie für eine Orchiektomie oder Ovariohysterektomie gewährleistet. Die intramuskuläre Verabreichung führte zu einem schnelleren Einsetzen der Anästhesie, verursachte aber bei den Kaninchen ein höheres Maß an Unbehagen als die subkutane Verabreichung. Aufgrund der Atemdepression, die bei dieser Kombination beobachtet wurde, rieten die Autoren zur Intubation, damit zusätzlicher Sauerstoff zugeführt werden konnte. Das Medetomidin wurde mit Atipamazol aufgehoben, doch ist zu beachten, dass dadurch auch die analgetischen Eigenschaften aufgehoben werden. Hedenqvist et al. (2001) zeigten ebenfalls, dass eine Medetomidin-Ketamin-Dosis von 0,25/15 mg/kg eine 15-30-minütige chirurgische Anästhesie bewirkt. Im Gegensatz zu Kaninchen führte eine Medetomidin-Ketamin-Dosis von 0,5/40 mg/kg bei Meerschweinchen lediglich zu einer Ruhigstellung und nicht zu einer angemessenen chirurgischen Anästhesie (Nevalainen et al., 1989). Dang et al. (2008) verglichen bei Meerschweinchen den Grad der Anästhesie durch Ketamin-Xyazin (30/2,5 mg/kg IM, SC und IP), Medetomidin (0,5 mg/kg IM) und Pentobarbital (37 mg/kg IP). Es wurde festgestellt, dass Ketamin-Xylazin eine zuverlässige Anästhesie für einen 45-minütigen Eingriff bewirkt, während Medetomidin allein zwar eine Sedierung, aber keine Anästhesie bewirkt. Henke et al. (2004) verglichen mehrere Anästhesieverfahren bei Chinchillas und zeigten, dass Ketamin-Xyazin (40/2,0 mg/kg IM) die längste chirurgische Anästhesiezeit bewirkte, gefolgt von Medetomidin-Ketamin (0,06/5,0 mg/kg IM) und schließlich Midazolam-Medetomidin-Fentanyl (1,0/0,05/0,02 mg/kg IM). Die Erholungszeit war jedoch in den beiden letztgenannten Gruppen am kürzesten. Der Erhaltungsbedarf für inhalative Anästhetika wird im Allgemeinen drastisch reduziert, wenn sie in Verbindung mit Alpha2-Agonisten verwendet werden.

Yohimbin und Atipamazol sind Alpha2-Antagonisten, die zur Umkehrung der Wirkungen von Xylazin und Medetomidin bzw. Dexmedetomidin verwendet werden (Lipman et al., 1987). Eine Studie von Virtanen et al. (1989) zeigte eine α2/α1-Rezeptor-Selektivität von 8526:1 für Atipamazol und 40:1 für Yohimbin. Daher ist Atipamazol ein stärkerer α2-Rezeptor-Antagonist als Yohimbin und der bevorzugte Antagonist für Medetomidin und Dexmedetomidin. Die intravenöse Verabreichung von Atipamazol oder Yohimbin kann zu Hypotonie und Tachykardie führen (Maze et al., 1991), so dass eine intravenöse Verabreichung empfohlen wird.

Zu den Nebenwirkungen von Alpha2-Agonisten gehört ein anfänglicher Anstieg des systemischen Gefäßwiderstands in peripheren Geweben, der zu einer Reflexbradykardie führt, gefolgt von einer zentral vermittelten Abnahme des Herzzeitvolumens und einer anschließenden Hypotonie. Aufgrund potenzieller kardiovaskulärer Nebenwirkungen sollten Alpha2-Agonisten nicht bei hämodynamisch oder kardial beeinträchtigten Tieren eingesetzt werden (Greene, 2002). Bei bestimmten Herzinsuffizienzmodellen (z. B. ventrikuläre Ausflussobstruktion aufgrund hypertropher Kardiomyopathie) können die Bradykardie und die erhöhte Nachlast, die bei der Anwendung von Alpha2-Agonisten auftreten, für das Tier jedoch von Vorteil sein (Lamont et al., 2002). Xylazin hat unterschiedliche Auswirkungen auf das Atmungssystem, während Medetomidin bei höheren Dosen oder in Verbindung mit anderen Beruhigungsmitteln, Opioiden oder Anästhetika zu einer erheblichen Atemdepression führt (Paddleford, 1999). Aus diesem Grund wird bei der Verwendung von Alpha2-Agonisten zusätzlicher Sauerstoff empfohlen. Chang et al. (2009) zeigten, dass Dexmedetomidin in Kombination mit Sevofluran bei Kaninchen eine geringere Beatmungsdepression hervorruft als Propofol oder Midzaolom, aber eine stärkere Hypotonie und Bradykardie verursacht. Henke et al. (2005) zeigten, dass die Verabreichung von Medetomidin/Ketamin bei Kaninchen zu einer vorübergehenden Hypertonie führte, der mittlere arterielle Druck (MAP) jedoch auf das Niveau vor der Anästhesie zurückging. Dies war signifikant höher als der MAP in der Xylazin-Ketamin-Gruppe der Kaninchen.