Nierenmarkssammelkanalzellen sind physiologisch hohen und variablen NaCl-Konzentrationen ausgesetzt, die am Konzentrationsmechanismus des Urins beteiligt sind. Trotz dieser ungünstigen Umgebung aktivieren die Nierenzellen Schutz- und Überlebensmechanismen. In diesem Sinne konnte unser Labor zeigen, dass Hyperosmolarität die Lipidbiosynthese zum Schutz der Membranintegrität erhöht. Es ist auch bekannt, dass die Transkription von osmoprotektiven Genen wie organischen Osmolyt- und Harnstofftransportern, COX2 und AQPs induziert wird. Eine solche massive Proteinsynthese könnte zu Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER) führen und Signalwege der „unfolded-protein response“ (UPR) auslösen, darunter auch den Ire1-XBP1-Weg. Die aktive Form von XBP-1 ist ein Transkriptionsfaktor, der die Expression von lipogenen Genen aktiviert, die wiederum die Membranbiogenese und den Abbau von ER-Stress aktivieren. Es könnte also ein Zusammenhang zwischen dem durch Osmose erhöhten Lipidstoffwechsel und der UPR-Aktivierung bestehen. In der vorliegenden Arbeit untersuchen wir eine solche Möglichkeit. Zu diesem Zweck wurden MDCK-Zellen über verschiedene Zeiträume einer Iso- (298 mOsm/kg H2O) oder Hyperosmolarität (512 mOsm/kg H2O) ausgesetzt und anschließend die Lipidsynthese, die UPR-Aktivierung und die Beziehung zwischen beiden Prozessen untersucht. Eine 24- und 48-stündige hypertonische Behandlung führte zu einem signifikanten Anstieg der mit 14C-Glycerin markierten Phospholipide (PLs) und Triglyceride (TGs). Dieser Anstieg stand im Einklang mit den erhöhten mRNA-Werten von Lipin2, FAS, DGAT2 und SCD. Die mRNA-Spiegel der ER-Stressmarker XBP1 und CHOP waren ebenfalls erhöht. Das Silencing von XBP1 verringerte die Bildung von 1,2 DAG und TAG. Dieser Befund stand im Einklang mit der Abnahme der mRNA-Spiegel von Lipin2 und DGAT2. Interessanterweise waren weder die PL-Synthese noch die mRNA-Spiegel der Enzyme des Kennedy-Wegs betroffen. Wir fanden auch heraus, dass die Ausschaltung von XBP1 eine Herabregulierung von SREBP (einem Haupttranskriptionsfaktor für die Lipogenese) bewirkt. Diese Ergebnisse belegen eindeutig eine wichtige Rolle von XBP1 bei der Regulierung der Lipidsynthese in Nierenepithelzellen und dem Schutz der Zellen vor osmotischem Stress.

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FONCyT. Prestamo BID‐PICT2013‐1132.