Bindungsstudien legten zunächst nahe, dass es sich bei dem Muscarin-Agonisten Xanomeline um einen subtypselektiven Muscarinrezeptor-Agonisten und eine mögliche neue Behandlung der Alzheimer-Krankheit handelt. Spätere In-vitro- und In-vivo-Funktionsstudien deuten jedoch darauf hin, dass dieser Wirkstoff wahrscheinlich besser als subtypselektiver M(1)/M(4)-Muskarinrezeptor-Agonist zu beschreiben ist. Dieses Subtyp-Selektivitätsprofil wurde als Erklärung für die begrenzten klassischen cholinomimetischen Nebenwirkungen, insbesondere gastrointestinaler Art, angeführt, die bei Xanomelin im Tierversuch beobachtet wurden. Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Alzheimer-Patienten wurden jedoch viele dieser Nebenwirkungen für Xanomelin berichtet, was bei der Patientenpopulation zu einer Absetzrate von >50 % führte. Offensichtlich waren die präklinischen Studien nicht in der Lage, dieses unerwünschte Profil von Xanomelin vorherzusagen, was darauf hindeutet, dass Xanomelin entweder nicht so subtypselektiv ist, wie in der präklinischen Forschung vorhergesagt wurde, oder dass es Unterschiede zwischen Mensch und Tier in Bezug auf die muskarinischen Rezeptoren gibt. Dennoch verbessert Xanomelin bei Alzheimer-Patienten dosisabhängig Aspekte der Verhaltensstörung und des Sozialverhaltens, einschließlich einer Verringerung von Halluzinationen, Unruhe, Wahnvorstellungen, stimmlichen Ausbrüchen und Misstrauen. Die Auswirkungen auf die kognitiven Fähigkeiten sind nicht so ausgeprägt und treten hauptsächlich bei den höchsten getesteten Dosen auf. Diese Wirkungen bei Alzheimer-Patienten haben zu der Vermutung geführt, dass Muskarin-Agonisten potenziell antipsychotische Wirkungen haben. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird das antipsychotische Profil von Xanomeline im Rahmen der begrenzten klinischen Studien mit cholinergen Wirkstoffen am Menschen und der präklinischen Forschung zu Xanomeline unter Verwendung verschiedener Modelle, die üblicherweise zur Bewertung neuer antipsychotischer Arzneimittel verwendet werden, bewertet. Im Allgemeinen weist Xanomelin in verschiedenen Dopaminmodellen der Psychose ein antipsychotisch ähnliches Profil auf, was mit den bekannten Wechselwirkungen zwischen dem cholinergen und dem dopaminergen System im Gehirn übereinstimmt. Darüber hinaus deuten aktuelle Daten darauf hin, dass die Wirkung von Xanomelin am M(4)-Muskarinrezeptor-Subtyp seine antidopaminergen Effekte vermitteln könnte. Besonders interessant sind Studien, die zeigen, dass Xanomeline selbst nach akuter Verabreichung selektiv das Feuern von mesolimbischen Dopaminzellen im Vergleich zu Dopaminzellkörpern, die in das Striatum projizieren, hemmt. Diese Daten legen nahe, dass Xanomeline im Vergleich zu den derzeitigen Antipsychotika einen schnelleren Wirkungseintritt hat und keine extrapyramidalen Nebenwirkungen hervorruft. Die präklinischen Daten sind insgesamt vielversprechend für ein antipsychotikaähnliches Profil. Wenn Xanomelin in einer neuen Formulierung (z.B. transdermal) weniger unerwünschte Wirkungen hat, könnte dieses Medikament für die Behandlung von Patienten mit Psychosen von Nutzen sein.