Xanax XR – Pharmakologie Alprazolam
Klinische Pharmakologie
Pharmakodynamik
ZNS-Wirkstoffe der 1,4-Benzodiazepin-Klasse üben ihre Wirkung vermutlich durch Bindung an stereospezifische Rezeptoren an verschiedenen Stellen im zentralen Nervensystem aus. Ihr genauer Wirkmechanismus ist unbekannt. Klinisch verursachen alle Benzodiazepine eine dosisabhängige depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem, die von einer leichten Beeinträchtigung der Aufgabenleistung bis hin zur Hypnose reicht.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach oraler Verabreichung von XANAX (sofort freisetzende) Tabletten wird Alprazolam leicht absorbiert. Spitzenkonzentrationen im Plasma treten innerhalb von ein bis zwei Stunden nach der Verabreichung auf. Die Plasmaspiegel sind proportional zur verabreichten Dosis; über den Dosisbereich von 0,5 bis 3,0 mg wurden Spitzenwerte von 8,0 bis 37 ng/ml beobachtet. Unter Verwendung einer spezifischen Assay-Methode wurde die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit von Alprazolam bei gesunden Erwachsenen mit etwa 11,2 Stunden (Bereich: 6,3-26,9 Stunden) ermittelt.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Alprazolam aus XANAX XR Tabletten beträgt etwa 90 %, und die relative Bioverfügbarkeit im Vergleich zu XANAX Tabletten beträgt 100 %. Die Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Alprazolam nach Verabreichung von XANAX XR-Tabletten sind ähnlich wie bei XANAX-Tabletten, mit Ausnahme einer langsameren Absorptionsrate. Die langsamere Absorptionsrate führt zu einer relativ konstanten Konzentration, die zwischen 5 und 11 Stunden nach der Einnahme aufrechterhalten wird. Die Pharmakokinetik von Alprazolam und zwei seiner wichtigsten aktiven Metaboliten (4-Hydroxyalprazolam und α-Hydroxyalprazolam) ist linear, und die Konzentrationen sind bis zur empfohlenen maximalen Tagesdosis von 10 mg, die einmal täglich verabreicht wird, proportional. Studien zur Mehrfachdosierung deuten darauf hin, dass der Metabolismus und die Elimination von Alprazolam bei den Produkten mit sofortiger und verlängerter Wirkstofffreisetzung ähnlich sind.
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Ernährung hat einen erheblichen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von XANAX XR Tabletten. Eine fettreiche Mahlzeit, die bis zu 2 Stunden vor der Einnahme von XANAX XR Tabletten eingenommen wurde, erhöhte die mittlere Cmax um etwa 25 %. Die Auswirkung dieser Mahlzeit auf die Tmax hing vom Zeitpunkt der Mahlzeit ab, mit einer Verringerung der Tmax um etwa 1/3 bei Probanden, die unmittelbar vor der Dosierung aßen, und einem Anstieg der Tmax um etwa 1/3 bei Probanden, die 1 Stunde oder mehr nach der Dosierung aßen. Das Ausmaß der Exposition (AUC) und die Eliminationshalbwertszeit (t1/2) wurden durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst.
Es gab signifikante Unterschiede in der Absorptionsrate für die XANAX XR Tablette, abhängig von der Tageszeit der Verabreichung, wobei die Cmax um 30 % erhöht und die Tmax um eine Stunde nach der nächtlichen Verabreichung im Vergleich zur morgendlichen Verabreichung verringert war.
Verteilung
Das scheinbare Verteilungsvolumen von Alprazolam ist für XANAX XR und XANAX Tabletten ähnlich. In vitro wird Alprazolam zu 80% an menschliches Serumprotein gebunden. Serumalbumin macht den größten Teil der Bindung aus.
Metabolismus
Alprazolam wird beim Menschen extensiv metabolisiert, hauptsächlich durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), zu zwei Hauptmetaboliten im Plasma: 4-Hydroxyalprazolam und α-Hydroxyalprazolam. Ein von Alprazolam abgeleitetes Benzophenon wird auch beim Menschen gefunden. Ihre Halbwertszeiten scheinen denen von Alprazolam ähnlich zu sein. Die pharmakokinetischen Parameter im Steady-State für die beiden hydroxylierten Metaboliten von Alprazolam (4-Hydroxyalprazolam und α-Hydroxyalprazolam) waren für XANAX und XANAX XR Tabletten ähnlich, was darauf hindeutet, dass der Metabolismus von Alprazolam nicht von der Absorptionsrate beeinflusst wird. Die Plasmakonzentrationen von 4-Hydroxyalprazolam und α-Hydroxyalprazolam relativ zur unveränderten Alprazolam-Konzentration lagen sowohl nach XANAX XR als auch nach XANAX Tabletten stets unter 10 % bzw. 4 %. Die in Benzodiazepin-Rezeptor-Bindungsexperimenten und in Tiermodellen zur induzierten Anfallshemmung berichteten relativen Potenzen betragen 0,20 bzw. 0,66 für 4-Hydroxyalprazolam und α-Hydroxyalprazolam. Diese niedrigen Konzentrationen und die geringere Potenz von 4-Hydroxyalprazolam und α-Hydroxyalprazolam lassen vermuten, dass sie wahrscheinlich nicht viel zu den pharmakologischen Wirkungen von Alprazolam beitragen. Der Benzophenon-Metabolit ist im Wesentlichen inaktiv.
Elimination
Alprazolam und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit von Alprazolam nach Verabreichung von XANAX XR Tabletten liegt bei gesunden Erwachsenen im Bereich von 10,7-15,8 Stunden.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Während pharmakokinetische Studien mit XANAX XR Tabletten nicht in besonderen Bevölkerungsgruppen durchgeführt wurden, ist nicht zu erwarten, dass die Faktoren (wie Alter, Geschlecht, Leber- oder Nierenfunktionsstörungen), die die Pharmakokinetik von Alprazolam nach der Verabreichung von XANAX Tabletten beeinflussen würden, bei der Verabreichung von XANAX XR Tabletten anders sind.
Veränderungen der Absorption, der Verteilung, des Stoffwechsels und der Ausscheidung von Benzodiazepinen wurden bei einer Reihe von Erkrankungen wie Alkoholismus, eingeschränkter Leberfunktion und eingeschränkter Nierenfunktion berichtet. Veränderungen wurden auch bei geriatrischen Patienten festgestellt. Eine mittlere Halbwertszeit von Alprazolam von 16,3 Stunden wurde bei gesunden älteren Menschen beobachtet (Bereich: 9,0-26,9 Stunden, n=16), verglichen mit 11,0 Stunden (Bereich: 6,3-15,8 Stunden, n=16) bei gesunden erwachsenen Menschen. Bei Patienten mit alkoholischer Lebererkrankung lag die Halbwertszeit von Alprazolam zwischen 5,8 und 65,3 Stunden (Mittelwert: 19,7 Stunden, n=17) im Vergleich zu 6,3 und 26,9 Stunden (Mittelwert=11,4 Stunden, n=17) bei gesunden Probanden. Bei einer fettleibigen Gruppe von Probanden lag die Halbwertszeit von Alprazolam zwischen 9,9 und 40,4 Stunden (Mittelwert: 21,8 Stunden, n=12) im Vergleich zu 6,3 und 15,8 Stunden (Mittelwert: 10,6 Stunden, n=12) bei gesunden Probanden.
Aufgrund seiner Ähnlichkeit mit anderen Benzodiazepinen wird angenommen, dass Alprazolam transplazentar passiert und in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Rasse
Die maximalen Konzentrationen und die Halbwertszeit von Alprazolam sind bei Asiaten um etwa 15 % und 25 % höher als bei Kaukasiern.
Pädiatrie
Die Pharmakokinetik von Alprazolam nach Verabreichung von XANAX XR Tabletten bei pädiatrischen Patienten wurde nicht untersucht.
Geschlecht
Das Geschlecht hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alprazolam.
Zigarettenrauchen
Die Alprazolam-Konzentrationen können bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern um bis zu 50 % reduziert sein.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Alprazolam wird hauptsächlich durch Metabolisierung über Cytochrom P450 3A (CYP3A) eliminiert. Die meisten Wechselwirkungen, die mit Alprazolam dokumentiert wurden, betreffen Arzneimittel, die CYP3A4 hemmen oder induzieren.
Verbindungen, die starke Inhibitoren von CYP3A sind, werden voraussichtlich die Plasma-Alprazolam-Konzentrationen erhöhen. In vivo untersuchte Arzneimittel und ihre Wirkung auf die Erhöhung der Alprazolam-AUC sind: Ketoconazol, 3,98-fach; Itraconazol, 2,70-fach; Nefazodon, 1,98-fach; Fluvoxamin, 1.96-fach; und Erythromycin, 1,61-fach (siehe KONTRAINDIKATIONEN, WARNHINWEISE und VORSICHTSMASSNAHMEN – Wechselwirkungen mit Arzneimitteln).
Es ist zu erwarten, dass CYP3A-Induktoren die Alprazolam-Konzentrationen verringern, und dies wurde in vivo beobachtet. Die orale Clearance von Alprazolam (verabreicht in einer Einzeldosis von 0,8 mg) war nach Verabreichung von 300 mg/Tag Carbamazepin über 10 Tage von 0,90±0,21 mL/min/kg auf 2,13±0,54 mL/min/kg erhöht und die Eliminationszeit t1/2 war verkürzt (von 17,1±4,9 auf 7,7 ±1,7 h) (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN – Arzneimittelwechselwirkungen). Die in dieser Studie verwendete Carbamazepin-Dosis war jedoch im Vergleich zu den empfohlenen Dosen (1000-1200 mg/Tag) relativ niedrig; die Wirkung bei üblichen Carbamazepin-Dosen ist nicht bekannt.
Interaktionen zwischen HIV-Proteaseinhibitoren (z. B. Ritonavir) und Alprazolam sind komplex und zeitabhängig. Kurzfristige niedrige Dosen von Ritonavir (4 Dosen von 200 mg) verringerten die Clearance von Alprazolam auf 41 % der Kontrollwerte, verlängerten seine Eliminationshalbwertszeit (Mittelwerte, 30 versus 13 Stunden) und verstärkten die klinischen Effekte. Bei längerer Exposition gegenüber Ritonavir (500 mg, zweimal täglich) wurde diese Hemmung jedoch durch die CYP3A-Induktion ausgeglichen. Die AUC und Cmax von Alprazolam wurde in Gegenwart von Ritonavir um 12 % bzw. 16 % reduziert (siehe WARNHINWEISE).
Die Fähigkeit von Alprazolam, menschliche Leberenzymsysteme zu induzieren oder zu hemmen, wurde nicht bestimmt. Dies ist jedoch keine Eigenschaft von Benzodiazepinen im Allgemeinen. Außerdem hatte Alprazolam keinen Einfluss auf die Prothrombin- oder Warfarin-Plasmaspiegel bei männlichen Probanden, denen Natrium-Warfarin oral verabreicht wurde.