Das Winchester-Syndrom wird durch Mutationen im MMP14-Gen (auch bekannt als MT1-MMP) verursacht. Dieses Gen liefert Anweisungen für die Herstellung eines Proteins namens Matrix-Metallopeptidase 14, das sich auf der Oberfläche von Zellen befindet. Matrix-Metallopeptidase 14 trägt normalerweise dazu bei, verschiedene Komponenten der extrazellulären Matrix zu modifizieren und abzubauen, d. h. des komplizierten Gitters aus Proteinen und anderen Molekülen, das sich in den Zellzwischenräumen bildet. Diese Veränderungen beeinflussen viele Zellaktivitäten und -funktionen, einschließlich der Förderung des Zellwachstums und der Anregung der Zellbewegung (Migration). Matrix-Metallopeptidase 14 schaltet auch ein Protein namens Matrix-Metallopeptidase 2 ein (aktiviert es). Die Aktivität der Matrix-Metallopeptidase 2 scheint für eine Reihe von Körperfunktionen wichtig zu sein, unter anderem für den Knochenumbau, einen normalen Prozess, bei dem alter Knochen abgebaut und neuer Knochen gebildet wird, um ihn zu ersetzen.

Mutationen im MMP14-Gen verändern die Matrix-Metallopeptidase 14 so, dass weniger von dem Enzym die Zelloberfläche erreichen kann. Infolgedessen steht nicht genügend Enzym zur Verfügung, um Bestandteile der extrazellulären Matrix abzubauen und die Matrixmetallopeptidase 2 zu aktivieren. Es ist unklar, wie ein Mangel an diesem Enzym zu den Anzeichen und Symptomen des Winchester-Syndroms führt. Es ist möglich, dass ein Verlust der Matrix-Metallopeptidase-2-Aktivierung das Gleichgewicht zwischen dem Aufbau neuer Knochen und dem Abbau vorhandener Knochen während des Knochenumbaus stört und zu einem fortschreitenden Verlust von Knochengewebe führt. Wie eine verminderte Menge an Matrix-Metallopeptidase 14 zu den anderen Merkmalen des Winchester-Syndroms führt, ist unbekannt.