Unmittelbar vor dem Ausbruch des Spanisch-Amerikanischen Krieges war Shafter Kommandeur des Departements Kalifornien. Shafter war ein unwahrscheinlicher Kandidat für das Kommando der Expedition nach Kuba. Er war 63 Jahre alt, wog über 300 Pfund und litt an Gicht. Dennoch wurde er zum Generalmajor der Freiwilligen befördert und erhielt das Kommando über das Fünfte Armeekorps, das in Tampa, Florida, aufgestellt wurde. Ein möglicher Grund dafür, dass er dieses Kommando erhielt, waren seine fehlenden politischen Ambitionen.

Shafter schien von Anfang an eine sehr lockere Kontrolle über die Expedition nach Kuba zu haben, die mit einer sehr unorganisierten Landung bei Daiquiri an der Südküste Kubas begann. Es herrschte Verwirrung über die Prioritäten bei der Landung und die Befehlskette. Als General Sumner sich weigerte, das Gatling Gun Detachment der Army – das Vorrang hatte – von Bord des Transporters Cherokee gehen zu lassen, mit der Begründung, dass der Leutnant, der das Detachment kommandierte, nicht den Rang hatte, um seinen Vorrang durchzusetzen, musste Shafter persönlich eingreifen, indem er mit einer Dampfbarkasse zum Schiff zurückkehrte, um seiner Forderung nach sofortiger Ablösung der Geschütze Nachdruck zu verleihen.

Während der Ausschiffung schickte Shafter die Kavalleriedivision des Fünften Korps unter Joseph Wheeler vor, um die Straße nach Santiago de Cuba zu erkunden. Unter völliger Missachtung der Befehle (angeblich, siehe die Einsatzberichte von Oberstleutnant Roosevelt und Oberst Wood) begann Wheeler ein Gefecht, das in der Schlacht von Las Guasimas eskalierte. Shafter war sich offenbar nicht bewusst, dass die Schlacht überhaupt im Gange war, und er sagte Wheeler im Nachhinein auch nichts darüber.

Schließlich wurde ein Plan für den Angriff auf Santiago entwickelt. Shafter würde seine 1. Division (zu dieser Zeit waren Brigade- und Divisionsnummern außerhalb ihrer übergeordneten Formation nicht eindeutig) zum Angriff auf El Caney schicken, während seine 2. Division und die Kavalleriedivision die als San Juan Hill bekannten Höhen südlich von El Caney angreifen würden. Ursprünglich wollte Shafter seine Truppen von der Front aus anführen, aber er litt sehr unter der tropischen Hitze und musste sich in seinem Hauptquartier weit hinten und außerhalb der Sichtweite der Kämpfe aufhalten. Da er die Schlacht nicht aus erster Hand sehen konnte, entwickelte er nie eine kohärente Befehlskette. Shafters offensive Schlachtpläne waren sowohl vereinfacht als auch äußerst vage. Die massenvernichtende Wirkung der modernen militärischen Waffentechnologie, über die die Spanier verfügten, schien ihm nicht bewusst oder egal zu sein. Außerdem waren seine nachrichtendienstlichen Bemühungen, Informationen über die Dispositionen und die Ausrüstung der spanischen Truppen zu sammeln, äußerst dürftig, obwohl ihm eine Reihe von Quellen zur Verfügung standen, darunter Aufklärungsberichte kubanischer Rebellen sowie Spionage, die er von einheimischen Kubanern erhielt.

Während des überstürzten Angriffs auf El Caney und die San Juan Heights erlitten die amerikanischen Truppen, die die verfügbaren Straßen vollgestopft hatten und nicht manövrieren konnten, schwere Verluste durch spanische Truppen, die mit modernen Repetiergewehren mit rauchlosem Pulver und Hinterladerartillerie ausgerüstet waren, während die Schwarzpulverkanonen mit kurzer Reichweite der amerikanischen Artillerieeinheiten nicht in der Lage waren, wirksam zu reagieren. Weitere Opfer forderte der eigentliche Angriff, der durch eine Reihe mutiger, aber unorganisierter und unkoordinierter Vorstöße gekennzeichnet war. Nachdem die amerikanischen Truppen etwa 1.400 Verluste erlitten hatten und von einem einzigen Gatling Gun Detachment zur Feuerunterstützung unterstützt wurden, gelang es ihnen, sowohl El Caney als auch San Juan Heights zu stürmen und zu besetzen.

Die nächste Aufgabe für Shafter war die Einnahme und Belagerung der Stadt Santiago und ihrer Garnison. Das Ausmaß der amerikanischen Verluste wurde jedoch erst in Shafters Hauptquartier in Sevilla bekannt (seine Gicht, seine schlechte körperliche Verfassung und seine enorme Masse erlaubten es ihm nicht, an die Front zu gehen). Die Verluste wurden nicht nur durch Botenberichte gemeldet, sondern auch durch „Fleischwagen“, die die Verwundeten und Sterbenden ins Krankenhaus brachten. Angesichts des Gemetzels begann Shafter in seiner Entschlossenheit, die Spanier in Santiago zu besiegen, zu schwanken. Er wusste, dass die Lage seiner Truppen prekär war, hatte aber wiederum nur wenige Informationen über die Notlage der Spanier im belagerten Santiago. Shafter war der Ansicht, dass die Marine wenig tat, um den Druck auf seine Truppen zu verringern. Nachschub konnte nicht an die Front geliefert werden, so dass es seinen Männern an allem Notwendigen fehlte, insbesondere an Essensrationen. Shafter selbst war krank und sehr geschwächt. Angesichts dieser Situation sandte Shafter eine dramatische Botschaft nach Washington. Er schlug vor, die Armee solle den Angriff und alle Errungenschaften für den Tag aufgeben und sich in ein etwa fünf Meilen entferntes, sichereres Gebiet zurückziehen. Glücklicherweise änderte Shafter seine Meinung, als diese Nachricht Washington erreichte, und nahm stattdessen die Belagerung wieder auf, nachdem er die Spanier aufgefordert hatte, die Stadt und die Garnison von Santiago aufzugeben. Mit dem Sieg der US-Marine in der Schlacht von Santiago de Cuba, die von den Admirälen William T. Sampson und Winfield Scott Schley gewonnen wurde, war das Schicksal der spanischen Stellung in Santiago besiegelt. Kurz darauf kapitulierte der spanische Kommandant die Stadt.