William Cavendish, 1. Duke of Newcastle
Als die Spannungen zunahmen, versuchten sowohl Karl als auch das Parlament, wichtige Häfen und Waffen zu sichern; Ein Versuch von Newcastle, Hull im Juli einzunehmen, scheiterte. Als Karl im August offiziell den Krieg erklärte, erhielt Newcastle das Kommando über die vier nördlichen Grafschaften, vor allem weil er bereit war, für seine eigenen Truppen zu bezahlen. Im November 1642 rückte er in Yorkshire vor, hob die Belagerung von York auf und zwang Lord Fairfax zum Rückzug, nachdem er ihn bei Tadcaster angegriffen hatte.
Die Kämpfe gingen im Winter weiter, als Newcastle versuchte, einen Landeplatz für einen Waffenkonvoi zu sichern, der von Henrietta Maria organisiert worden war, die in den Niederlanden Waffen kaufte. Newcastle hatte nicht genügend Truppen, um das gesamte Gebiet zu halten, und die parlamentarischen Truppen unter Lord Fairfax und seinem Sohn Sir Thomas hielten wichtige Städte wie Hull und Leeds. Ende Februar 1643 landete ein Konvoi mit Henrietta Maria und Waffen in Bridlington und wurde nach Oxford eskortiert. In Verbindung mit einem Sieg bei Adwalton Moor in der Nähe von Leeds im Juni wurde er zum „Marquess of Newcastle-upon-Tyne“ ernannt.
Die Solemn League and Covenant von 1643 hatte einen Ausschuss beider Königreiche geschaffen, der zum ersten Mal die parlamentarische Strategie in allen drei Kriegsgebieten, England, Schottland und Irland, koordinierte. Im Februar 1644 belagerten die Schotten unter Leven Newcastle und schlossen damit den wichtigsten Einfuhrpunkt für die Kriegsvorräte der Royalisten. Sie kamen kaum voran, während der Marquess in der Nähe von Durham stationiert war.
Zwei Wochen später besiegte der Earl of Manchester eine royalistische Streitmacht bei Selby. Newcastle musste Durham verlassen und York garnisonieren, das von den Schotten, Sir Thomas Fairfax und Manchesters Armee der Eastern Association belagert wurde. Im Mai verließ Prinz Rupert Shrewsbury und marschierte nach Norden. Am 29. Juni traf er in Knaresborough, 30 Kilometer von York entfernt, ein und sah sich einer überlegenen Streitmacht gegenüber. Trotz des Widerstands von Newcastle fand am 2. Juli bei Marston Moor die größte Schlacht des Krieges statt. Das Ergebnis war eine entscheidende Niederlage der Royalisten, durch die sie den Norden verloren, während York am 16. Juli kapitulierte.
Als militärischen Befehlshaber beschrieb Lord Clarendon Newcastle als „geeignet, ein General zu sein wie ein Bischof“. Marston Moor wurde jedoch gegen seinen Rat geschlagen, obwohl er auch intelligent genug war, seine Grenzen zu erkennen und zuverlässige Untergebene zu rekrutieren. Nach Marston Moor verließ Newcastle England in Begleitung seiner beiden Söhne und seines Bruders Charles und zog im April 1645 nach Paris, wo er seine zweite Frau Margaret, die Hofdame von Königin Henrietta Maria, kennenlernte und heiratete. Während dieser Zeit setzte Newcastle seine Fehde mit Prinz Rupert fort und schlug der Königin vor, ihn seines Amtes zu entheben.
Die neue Marchioness war Dramatikerin und Romantikerin und war Ehrenjungfer der Königin Henrietta Maria gewesen. Ihre Ehe scheint sehr glücklich gewesen zu sein, und sie schrieb später eine Biographie über ihn. Seine Liebe und Bewunderung für seine Frau kommt am besten in dem schönen Sonett zum Ausdruck, das er als Einleitung zu ihrem Meisterwerk The Blazing World (Die flammende Welt) schrieb.
Newcastle reiste 1648 mit der Absicht nach Rotterdam, sich dem Prinzen von Wales anzuschließen und das Kommando über die rebellische Marine zu übernehmen, und nahm schließlich seinen Wohnsitz in Antwerpen, wo er bis zur Restauration blieb. Im April 1650 wurde er zum Mitglied des Geheimen Rates von Karl II. ernannt und befürwortete im Gegensatz zu Edward Hyde das Abkommen mit den Schotten. In Antwerpen wohnte er im Rubenshuis (dem Haus, in dem der Maler Peter Paul Rubens von 1610 bis zu seinem Tod 1640 gelebt hatte) und gründete seine berühmte Reitschule, übte „die Kunst des Manège“ (Hohe Schule des Reitens) und veröffentlichte 1658 sein erstes Werk über die Reitkunst, Méthode et invention nouvelle de dresser les chevaux. Dieses Werk hatte Einfluss auf einen der größten französischen Reitmeister, François Robichon de La Guérinière, sowie auf eine umstrittenere Figur der Dressur, Baucher. Er gilt auch als Erfinder des Zugzügels.