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Definition des WHIM-Syndroms

Das WHIM-Syndrom ist eine seltene angeborene Immunschwäche, die durch Warzen, Hypogammaglobulinämie, Infektionen und Myelokathexie gekennzeichnet ist, die das Akronym seines Namens bilden. Menschen mit WHIM-Syndrom sind anfälliger für potenziell lebensbedrohliche bakterielle Infektionen. In geringerem Maße sind sie auch für virale Infektionen prädisponiert. Betroffene sind besonders anfällig für humane Papillomaviren (HPV), die Haut- und Genitalwarzen verursachen und möglicherweise zu Krebs führen können. Patienten mit WHIM-Syndrom haben auch extrem niedrige Werte bestimmter weißer Blutkörperchen, der so genannten neutrophilen Granulozyten, die eine wichtige Rolle bei der Abwehr von Infektionen, insbesondere von bakteriellen und Pilzinfektionen, spielen.

Betroffene Populationen

Die meisten Personen mit WHIM-Syndrom werden zunächst fälschlicherweise mit CVID (Common Variable Immune Deficiency), einer häufigeren Form der Immunschwäche, oder einer häufigeren Form der Neutropenie diagnostiziert. Das WHIM-Syndrom ist eine äußerst seltene Erkrankung, deren genaue Prävalenz oder Inzidenz in der Allgemeinbevölkerung nicht bekannt ist, obwohl sie auf etwa 0,2 pro Million Lebendgeburten geschätzt wird. In der medizinischen Fachliteratur sind etwa 60 Fälle beschrieben worden. Es kann Jungen und Mädchen in gleicher Zahl betreffen, und der Ausbruch der Krankheit erfolgt in der Regel im Säuglingsalter oder in der frühen Kindheit.

Die Symptome des WHIM-Syndroms können von Person zu Person sehr unterschiedlich sein. Manche haben nur leichte Symptome, während andere potenziell lebensbedrohliche Komplikationen entwickeln können. Aufgrund der geringen Anzahl identifizierter Fälle, des Fehlens großer klinischer Studien und der Möglichkeit, dass andere Gene den Krankheitsverlauf beeinflussen, können sich die Gesundheitsdienstleister kein genaues Bild von den damit verbundenen Symptomen und der Prognose machen.

Ursachen des WHIM-Syndroms

Die Mutation, die das WHIM-Syndrom verursacht, wird autosomal-dominant vererbt, d. h. es ist nur eine einzige Kopie eines abnormen Gens erforderlich, damit die Krankheit auftritt. Das abnorme Gen kann von beiden Elternteilen vererbt werden oder das Ergebnis einer neuen Mutation bei der betroffenen Person sein. Das Risiko, dass das abnorme Gen von einem betroffenen Elternteil an das Kind weitergegeben wird, liegt bei jeder Schwangerschaft bei 50 Prozent, unabhängig vom Geschlecht des Kindes.

In den meisten Fällen wird das WHIM-Syndrom durch Mutationen in dem Gen verursacht, das den Chemokinrezeptor CXCR4 bildet. Diese Mutationen werden als Gain-of-Function-Mutationen bezeichnet, da sie zu einer erhöhten Aktivität führen. Das CXCR4-Protein reguliert die Bewegung von Leukozyten, also weißen Blutkörperchen. Beim WHIM-Syndrom verhindert die erhöhte Aktivität des CXCR4-Chemokinrezeptors die Freisetzung von reifen Neutrophilen aus dem Knochenmark.

Einige Personen mit den charakteristischen Symptomen des WHIM-Syndroms haben keine nachweisbare Mutation im CXCR4-Gen, und ihre Erkrankung kann andere genetische Ursachen haben.

Klinisches Erscheinungsbild des WHIM-Syndroms

Individuen mit einer Vorgeschichte von wiederkehrenden bakteriellen Infektionen, Neutropenie und rezidivierenden Warzen sollten auf das WHIM-Syndrom getestet werden. Ein weiterer häufiger Laborbefund ist, dass sowohl die Neutrophilen als auch die Lymphozyten niedrig sind.

In der Regel treten die ersten Symptome in der frühen Kindheit auf, wenn die meisten Kinder mit WHIM-Syndrom wiederholte bakterielle Infektionen durchmachen, die leicht oder schwer sein können, aber in der Regel sofort auf eine Antibiotikatherapie ansprechen. Die Anzahl und Häufigkeit der Infektionen kann von Kind zu Kind sehr unterschiedlich sein. Zu den häufigen Infektionen gehören wiederkehrende Mittelohrentzündungen (Otitis media), Infektionen der Haut und des darunter liegenden Gewebes (Zellulitis, Impetigo, Follikulitis und Abszess), bakterielle Lungenentzündung, Nasennebenhöhlenentzündung (Sinusitis), schmerzhafte Gelenkinfektionen (septische Arthritis), Zahnhöhlen und Zahnfleischentzündungen (Parodontitis). Es wurde auch über Knocheninfektionen (Osteomyelitis), Harnwegsinfektionen und Infektionen der Hirnhaut (Meningitis) berichtet.

Chronische Infektionen können möglicherweise zusätzliche Symptome verursachen. So kann es bei einigen Personen, die wiederholt an Ohrinfektionen leiden, zu einem Hörverlust kommen. Wiederholte Episoden von Lungenentzündungen können schließlich zu Bronchiekstase führen, einer Erweiterung der Atemwege in der Lunge. Bronchiecstasis kann zu wiederholten Lungeninfektionen und potenziell schwerwiegenden Komplikationen führen.

Obwohl die Produktion von Neutrophilen im Knochenmark von Personen mit WHIM-Syndrom normal verläuft, werden diese weißen Blutkörperchen bei Erreichen der Reife nicht in den Blutkreislauf freigesetzt, sondern bleiben im Knochenmark gefangen. Dieser Zustand wird als Myelokathexis bezeichnet. Das erklärt, warum Patienten mit WHIM-Syndrom häufig eine Neutropenie haben, die durch eine geringe Anzahl zirkulierender Neutrophiler im Blut gekennzeichnet ist, obwohl sie eine normale Anzahl von Neutrophilen im Knochenmark haben.

Die meisten Patienten mit WHIM-Syndrom haben auch eine geringe Anzahl einer anderen Art von weißen Blutkörperchen, die als B-Lymphozyten (auch B-Zellen genannt) bekannt sind und Antikörper als Reaktion auf bakterielle oder virale Infektionen bilden. Folglich haben die Betroffenen niedrige Werte bestimmter Antikörper, ein Zustand, der als Hypogammaglobulinämie bezeichnet wird. Der Mangel an ausreichenden Antikörpern macht die Betroffenen anfällig für Infektionen mit bestimmten Arten von Bakterien oder, in geringerem Maße, mit bestimmten Viren. Bei einigen Betroffenen kann auch die Anzahl anderer weißer Blutkörperchen wie T-Zellen oder natürliche Killerzellen oder aller weißen Blutkörperchen niedrig sein, was als Panleukopenie oder Panzytopenie bezeichnet wird. Nicht alle Patienten weisen alle diese Merkmale auf.

Patienten mit WHIM-Syndrom können aufgrund einer Infektion mit HPV, einem Virus, das nur Menschen infiziert und mehr als 150 verwandte Typen hat, Warzen entwickeln. Warzen entwickeln sich in der Regel im Teenageralter, können aber auch schon in der frühen Kindheit auftreten. Warzen können sich weit ausbreiten und Hände, Füße, Gesicht und Rumpf betreffen und treten trotz Behandlung häufig wieder auf. Schleimhaut-, Mund- und Genitalwarzen können sich entwickeln und sind mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden. HPV-assoziierte Warzen treten nach einer Operation oder einer anderen konventionellen Therapie häufig wieder auf. Regelmäßige Kontrollen werden empfohlen, um prämaligne oder maligne HPV-Läsionen sofort zu erkennen und chirurgisch zu entfernen.

Diagnose des WHIM-Syndroms

Ein komplettes Blutbild zeigt niedrige Werte an neutrophilen Granulozyten oder Neutropenie, einen variablen Grad an Lymphopenie und normale bis niedrige Hämoglobin- und Blutplättchenwerte. Bei den ersten Untersuchungen kann auch eine Hypogammaglobulinämie festgestellt werden.

Wenn aufgrund der ersten Tests der Verdacht auf das WHIM-Syndrom besteht, kann eine chirurgische Entnahme und mikroskopische Untersuchung von Knochenmarkgewebe (Knochenmarksbiopsie) durchgeführt werden. Wenn diese Biopsie eine Myelokathexis bestätigt, ist dies ein starker Hinweis auf das WHIM-Syndrom.

Therapie des WHIM-Syndroms

Die Behandlung des WHIM-Syndroms kann eine Immunglobulin-Ersatztherapie, einen Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) oder einen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) umfassen, um die Produktion und Reifung von Neutrophilen zu fördern und das Auftreten von Infektionen zu verringern.

Eine frühzeitige Diagnose und aggressive Behandlung von Infektionen ist wichtig, um die Häufigkeit von chronischen bakteriellen Infektionen zu verringern. Nicht alle Patienten benötigen eine chronische Therapie.

Die Verwendung einer Immunglobulin-Ersatztherapie hat sich bei der Reduzierung von Infektionen bei Patienten mit WHIM-Syndrom als erfolgreich erwiesen. Eine Immunglobulintherapie, ob intravenös (IVIG) oder subkutan (SCIG) verabreicht, kann eine Hypogammaglobulinämie behandeln und dazu beitragen, die Häufigkeit wiederkehrender bakterieller Infektionen zu verringern.

Impfungen gegen HPV sollten bei Patienten mit WHIM-Syndrom angesichts der nachgewiesenen Sicherheit des Impfstoffs und der Schwere der HPV-Infektionen bei diesen Patienten unbedingt in Betracht gezogen werden. Regelmäßige Auffrischungsimpfungen können erforderlich sein, da die zugrundeliegenden Immundefekte, die mit der Erkrankung einhergehen, die Wirksamkeit eines solchen Schutzes vermindern können.

Investigationale Therapien für das WHIM-Syndrom

Knochenmarktransplantationen (BMT), bei denen Blutstammzellen von einer anderen Person (einem sogenannten allogenen Spender) verwendet werden, können wirksam sein, aber es gibt keine Studien speziell für das WHIM-Syndrom. Bei einem Patienten wurde eine hämatopoetische Stammzelltransplantation mit einer passenden Nabelschnurblutspende durchgeführt. Bei dem Patienten verschwanden alle klinischen Symptome vollständig, ohne dass eine weitere Immunglobulin- oder G-CSF-Therapie erforderlich war.

Da das WHIM-Syndrom mit einer Überfunktion des Chemokinrezeptors CXCR4 verbunden ist, haben Forscher eine Behandlung mit Medikamenten vorgeschlagen, die die CXCR4-Aktivität hemmen. Ein Medikament, Plerixafor, ist derzeit von der US Food and Drug Administration (FDA) für die Verwendung bei Personen zugelassen, die sich einer hämatopoetischen Stammzellentransplantation unterziehen wollen. Erste Studien mit Plerixafor bei Patienten mit WHIM-Syndrom haben gezeigt, dass das Medikament den Übergang von neutrophilen und anderen weißen Blutkörperchen aus dem Knochenmark in den Blutkreislauf fördert. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die langfristige Sicherheit und Wirksamkeit des Medikaments für die Behandlung von Patienten mit WHIM-Syndrom zu ermitteln.

Referenzen und Ressourcen

1. National Center for Advancing Translational Sciences, Genetic and Rare Diseases Information Center. Genetic and Rare Diseases Information Center: WHIM-Syndrom. Nationales Zentrum für fortschreitende translationale Wissenschaften. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. Accessed March 26, 2017.

2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3. WHIM-Syndrom. National Organization for Rare Disorders. https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. Published 2016. Accessed March 26, 2017.