1 EINLEITUNG

Frauen leben weltweit länger als Männer, unabhängig von Kultur oder sozioökonomischem Status (UnitedNations, 2015; Zarulli et al., 2018). Weibliche Langlebigkeit wird auch im Tierreich beobachtet (Barrett & Richardson, 2011; Bronikowski et al., 2011; Clutton-Brock & Isvaran, 2007), und zwar aus Gründen, die extrinsisch, intrinsisch oder beides sein können. Extrinsische Ursachen für Geschlechtsunterschiede bei Wirbellosen können antagonistische Überlebensstrategien signalisieren: Weibliche Pheromone verringern die Lebensspanne von Männchen bei Drosophila (Gendron et al., 2014), und männliche Sekrete verkürzen die Lebensspanne von Zwittern bei C. elegans (Maures et al., 2014). Intrinsische Effekte – die innerhalb des Organismus wirken – sind die Ursache für ein längeres Leben in Organismen nach der Entfernung von Geschlechtszellen oder -organen bei C. elegans-Zwitterlingen (Berman & Kenyon, 2006), männlichen und weiblichen Hunden (Hoffman, Creevy, & Promislow, 2013) und möglicherweise bei Männern, wie eine Studie über Eunuchen nahelegt (Min, Lee, & Park, 2012). Dennoch sind die Ursachen für die geschlechtsspezifischen Unterschiede in der Lebenserwartung noch weitgehend unbekannt. Die weit verbreitete weibliche Langlebigkeit beim Menschen, selbst bei frühem Tod während schwerer Epidemien und Hungersnöten (Zarulli et al., 2018), legt nahe, dass die angeborene Biologie eine Rolle bei der Überlebenslücke zwischen den Geschlechtern spielt. Hier haben wir versucht, intrinsische Ursachen für die weibliche Langlebigkeit in der Lebensspanne von Säugetieren zu identifizieren.

Geschlechtschromosomen oder Keimdrüsen verursachen intrinsische Geschlechtsunterschiede bei Säugetieren, aber ob sie direkt zu einer erhöhten weiblichen Lebensspanne beitragen, ist bei Säugetieren unbekannt. Um diese Ursachen zu erforschen, haben wir Mäuse mit vier Kerngenotypen (FCG) verwendet (Arnold, 2004). Bei Mäusen und Menschen befindet sich das Sry-Gen normalerweise auf dem Y-Chromosom und kodiert für ein Protein (testikulärer bestimmender Y-Faktor), das die Entwicklung der Hoden und die perinatale Vermännlichung bewirkt. Bei FCG-Mäusen befindet sich Sry stattdessen auf einem Autosom, was die Vererbung von Sry – und damit des männlichen Hodenphänotyps – mit oder ohne Y-Chromosom ermöglicht.

Die genetische Manipulation von SRY erzeugt XX- und XY-Mäuse, die jeweils entweder Eierstöcke (O) oder Hoden (T) haben: XX(O), XX(T), XY(O), XY(T) (Abbildung 1a). Die Gonadenhormonspiegel in FCG-Mäusen mit denselben Gonaden sind unabhängig von ihren Geschlechtschromosomen vergleichbar (Gatewood et al., 2006; McCullough et al., 2016). Bei FCG-Modellmäusen ist ein Geschlechtsunterschied mit einem Haupteffekt, der sich statistisch durch den Genotyp (XX vs. XY) unterscheidet, geschlechtschromosomenvermittelt; ein Unterschied, der sich durch den Phänotyp (Eierstöcke vs. Hoden) ergibt, ist gonadal geschlechtsvermittelt (Abbildung 1b). Beispiele für altersrelevante FCG-Mausstudien zeigen, dass XX die Blutdruckregulation verbessert (Pessoa et al., 2015) und experimentelle Hirnverletzungen abschwächt (Du et al., 2014; McCullough et al., 2016).

Um geschlechtsspezifische Unterschiede in der Lebensspanne zu untersuchen, haben wir über 200 Mäuse aus dem FCG-Modell auf einem kongenen C57BL/6J-Hintergrund erzeugt und gealtert und die altersabhängige Sterblichkeit von der Lebensmitte bis zum hohen Alter (12-30 Monate) untersucht (Abbildung 1c). Zunächst untersuchten wir, ob die Sterblichkeit bei „typischen“ Weibchen (XX,O) und Männchen (XY,T) das Muster der weiblichen Langlebigkeit rekapituliert. Tatsächlich lebten alternde Weibchen (XX,O) länger als alternde Männchen (XY,T) (Abbildung 1d; unterstützende Informationen Tabelle S1).

Als Nächstes haben wir die Haupteffekte der Geschlechtschromosomen und Keimdrüsen auf das Überleben im Alter gemessen. XX-Mäuse mit Eierstöcken oder Hoden lebten länger als XY-Mäuse mit einem der beiden Gonaden-Phänotypen, was auf einen Haupteffekt der Geschlechtschromosomen auf die Lebensspanne hindeutet (Abbildung 1e; Tabelle S2 mit ergänzenden Informationen). Mäuse mit Eierstöcken (XX & XY) lebten tendenziell länger als Mäuse mit Hoden (XX & XY), was auf einen gonadalen Einfluss auf die Lebensspanne hindeutet (Abbildung 1f; Tabelle S2 mit ergänzenden Informationen). Insgesamt deuten diese Daten darauf hin, dass der Genotyp XX die Überlebensrate im Alter erhöht – und auf eine schützende Wirkung der Eierstöcke.

Um die Vorteile der Weiblichkeit für das Überleben im Alter besser zu verstehen, haben wir die vier Mäusegruppen direkt miteinander verglichen. Bei Mäusen mit Eierstöcken erhöhte XX die Lebenserwartung im Vergleich zu XY (Abbildung 2a; Tabelle S3). Bei Mäusen mit Hoden war die Sterblichkeit insgesamt tendenziell höher und unterschied sich nicht zwischen XX- und XY-Genotypen (Abbildung 2b; Tabelle S3). Eierstöcke erhöhten die Lebenserwartung bei XX-, aber nicht bei XY-Mäusen (Abbildung 2c,d; Tabelle S4). Dies deutet darauf hin, dass weibliche Keimdrüsenhormone durch organisatorische (langfristige) oder aktivierende (kurzfristige) Effekte die Lebensspanne bei Vorhandensein eines zweiten X-Chromosoms erhöhen.

Da der XX-Genotyp einen Haupteffekt auf das Gesamtüberleben zeigte, testeten wir als Nächstes, ob er die Widerstandsfähigkeit gegen den Tod zu jedem Zeitpunkt des Alterns erhöht. Wir verwendeten die Gittersuchmethode (Lerman, 1980), um den Zeitpunkt zu bestimmen, an dem sich die XX- und XY-Lebenskurven bei Mäusen mit übereinstimmenden Keimdrüsen im Verhältnis zueinander verändern. Anschließend haben wir die statistischen Unterschiede zwischen den beiden Kurven vor und nach diesem Punkt gemessen, um festzustellen, ob XX das Überleben zu irgendeinem Zeitpunkt des Alterns erhöht. Bei Mäusen mit Eierstöcken erhöhte XX die Überlebensrate nach 21 Monaten (Abbildung 2e; Tabelle S5 in den unterstützenden Informationen). Bei Mäusen mit Hoden erhöhte XX ebenfalls die Überlebensrate, aber der Vorteil lag früher, vor 23 Monaten, und veränderte nicht die maximale Lebensspanne (Abbildung 2f; Tabelle S6 in den unterstützenden Informationen). Unabhängig von der maximalen Lebenserwartung erhöhte der XX-Genotyp also die Überlebensrate während des Alterns sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Mäusen, wenn auch zu unterschiedlichen Zeiten.

Es ist wichtig anzumerken, dass die Lebensspanne und ihre Interventionen bei Mäusen von Stamm, Unterstamm, Umwelt, Ernährung und noch nicht identifizierten Faktoren beeinflusst werden (Austad & Fischer, 2016). Daher können das Vorhandensein, das Ausmaß und die Richtung der geschlechtsspezifischen Verzerrung der Lebensspanne in verschiedenen Mäusekolonien variieren, sogar zwischen C57BL6-Unterstämmen. Zukünftige Studien, die gemischte genetische Hintergründe über geografische Standorte hinweg untersuchen, werden wertvoll sein. Dennoch sind unsere Daten eindeutig und deuten darauf hin, dass das weibliche Geschlecht, das aus dem XX-Geschlechtschromosomenkomplement abgeleitet ist, in Kombination mit der Exposition der Eierstöcke die Lebensspanne verlängert; darüber hinaus erhöht der XX-Genotyp selbst das Überleben bei alternden männlichen und weiblichen Mäusen.

Ob das Vorhandensein eines zweiten X-Chromosoms oder das Fehlen eines Y-Chromosoms die genetischen Ursachen dieses intrinsischen weiblichen Vorteils diktiert, ist noch nicht geklärt. Außerdem muss untersucht werden, wie die Hormonsignalgebung das ovarielle Überleben bei Vorhandensein eines zweiten X-Chromosoms beeinflusst. Wichtige Signalwege, die einer XX-ovariellen Interaktion zugrunde liegen, könnten IGF1-Signale (Brooks & Garratt, 2017), Telomere (Barrett & Richardson, 2011) oder mitochondriale Funktionen (Gaignard et al., 2015) umfassen.

Evolutionärer Druck könnte auf einer erhöhten Überlebensrate und einer längeren Lebensdauer der Weibchen liegen, um zusätzliche Versorgung und bessere Fitness für Generationen genetischer Nachkommen zu gewährleisten. Alternativ könnte das vermehrte Sterben von Männchen der nächsten Generation zugute kommen, indem der Wettbewerb um Ressourcen und Partner reduziert wird. Die Identifizierung und Modulation intrinsischer, von XX abgeleiteter Mechanismen des weiblichen Vorteils könnte neue Wege eröffnen, um das gesunde Altern bei beiden Geschlechtern zu modifizieren und zu steigern.