Pathogenese

Obwohl die Ursache der WG nach wie vor unklar ist, haben verschiedene Forschungsrichtungen damit begonnen, die Mechanismen zu erforschen, die bei der Krankheit eine Rolle spielen könnten, und mögliche Bereiche für künftige therapeutische Interventionen zu erschließen.

In den letzten 15 Jahren mehren sich die Indizien, die die Vermutung stützen, dass ANCA die immuninflammatorischen Ereignisse verstärken, die zur WG und der verwandten Erkrankung, der mikroskopischen Polyangiitis, beitragen. Obwohl die Mehrheit der Patienten mit WG, die ANCA bilden, eine Antikörperspezifität für Proteinase-3 (PR-3) aufweisen,40-42 sind nicht alle Patienten ANCA-positiv. In einer Studie von Hauschild et al.40 wurden mehr als 23 700 Serumproben von über 13 600 Patienten untersucht, von denen 445 WG hatten. Bei den Personen, die eine begrenzte WG ohne Glomerulonephritis hatten, war ANCA in 55 % positiv. Bei den Patienten mit einer Erkrankung, die eine Glomerulonephritis einschloss, war ANCA jedoch in 88 % vorhanden. Es scheint, dass der ANCA-Test umso wahrscheinlicher positiv ausfällt, je schwerer die Erkrankung ist und je mehr Glomerulonephritis vorliegt. Die wichtige Erkenntnis aus dieser und vielen anderen Studien ist, dass ANCA nicht bei allen Patienten mit WG vorhanden ist. Versuche, Immunkomplexe, die Antikörper gegen PR-3 und Komplement enthalten, in den betroffenen Geweben nachzuweisen, waren im Allgemeinen erfolglos. Das Fehlen von ANCA bei einer signifikanten Minderheit von Patienten mit aktiver Erkrankung würde daher – abgesehen von Einschränkungen bei der Testempfindlichkeit – darauf hindeuten, dass ANCA, wenn es eine Rolle spielt, keine wesentliche Rolle spielt. Dennoch weisen zahlreiche Daten darauf hin, dass ANCA, in der Regel mit einer Spezifität für PR-3 und gelegentlich für Myeloperoxidase (MPO), zur Aktivierung und Verletzung von Blutgefäßen beitragen kann.

Aktivierte Neutrophile exprimieren eine Vielzahl von zytoplasmatischen Antigenen auf ihrer Zelloberfläche, von denen viele Enzyme sind.43-45 Die Bindung von Antikörpern an die angezeigte Proteinase-3, MPO und eine Vielzahl anderer neutrophiler zytoplasmatischer Enzyme erhöht die neutrophile Aktivierung, Degranulation und Superoxidproduktion. Die zytoplasmatischen Enzyme der Neutrophilen können auch an Endothelzellen binden, wo sie eine direkte Schädigung hervorrufen und die Aktivierung der Endothelzellen verstärken können.4647 In In-vitro-Studien führte die Bindung von Anti-PR-3 an Endothelzellen zu einer erhöhten Produktion von IL-8 in den Endothelzellen, einem äußerst potenten chemotaktischen Mittel für Neutrophile.48 Gleichzeitig mit diesen Vorgängen erhöhen Endothelzellen, die Anti-PR-3 ausgesetzt sind, nacheinander auch die Produktion von IL-1α und Gewebefaktor, dem Hauptinitiator der Gerinnungskaskade.49 Monozyten produzieren ebenso wie Neutrophile PR-3, und wenn sie aktiviert und Anti-PR-3 ausgesetzt werden, erhöhen sie auch die IL-8-Produktion deutlich, was wiederum die Voraussetzungen für eine verstärkte Chemotaxis der Neutrophilen schafft.50 Wenn Endothelzellen ebenfalls in der Lage wären, PR-3 zu produzieren und zu exprimieren, würde dies zu einer weiteren Verstärkung der Gefäßverletzung führen. Während einige Forscher die PR-3-Produktion durch Endothelzellen nachgewiesen haben, haben andere dies nicht getan, und die widersprüchlichen Ergebnisse sind Gegenstand erheblicher Kontroversen.51-54 Die Auswirkungen von ANCA, die zu einer verstärkten Aktivierung von Neutrophilen und Endothelzellen sowie zu Verletzungen führen, sind in Abbildung 5 zusammengefasst. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Daten aussagekräftige Indizien für eine Rolle von ANCA in der Pathogenese von WG und mikroskopischer Polyangiitis darstellen. Obwohl diese Beobachtungen zeigen, dass ANCA die Gefäßschädigung verstärken kann, erklären sie nicht die Organselektivität. ANCA-basierte Hypothesen wären faszinierender, wenn in Studien, die bevorzugt betroffene Organe bei WG wie die Atemwege und die Nieren einschließen, gezeigt werden könnte, dass sie ein Milieu bereitstellen, das ANCA-vermittelte Verletzungen begünstigt.

Die mögliche Rolle von Infektionen bei der Auslösung und Förderung der Entwicklung von WG ist nach wie vor ein Bereich von großem Interesse. Patienten mit WG und anderen Vaskulitiden weisen häufig klinische Merkmale auf, die auf eine Infektionskrankheit hindeuten. Bei WG ist es besonders bemerkenswert, dass die Atemwege fast immer zuerst betroffen sind. In bronchoalveolären Lavagestudien wurden sowohl Patienten mit neu diagnostizierter Krankheit als auch solche, bei denen die Krankheit reaktiviert wurde, sowie Patienten in Remission untersucht. Selbst in den Fällen, in denen keine klinischen Merkmale einer aktiven Atemwegserkrankung vorliegen, haben die Patienten in der Regel eine neutrophile Alveolitis bei Krankheitsbeginn und Reaktivierung der Krankheit.55-57 Es wurde vermutet, dass eine Stimulation der Atemwege, die eine neutrophile Reaktion in einem immunologisch anfälligen Wirt hervorruft, systemische Ereignisse auslösen kann, die wir als WG erkennen. Bislang haben histopathologische Untersuchungen von Biopsieproben der Atemwege – einschließlich spezieller Färbungen für Mikroorganismen und Kulturen für Bakterien, Mykobakterien, Pilze, Mykoplasmen und Atemwegsviren – keinen ursächlichen Infektionserreger erkennen lassen. Bei den meisten Versuchen wurden jedoch herkömmliche Labortechniken verwendet. Mit ausgefeilteren molekularen Techniken, einschließlich der Polymerase-Kettenreaktion (PCR), konnten Infektionserreger bei anderen Krankheiten identifiziert werden, bei denen die Anforderungen an die Kultur ungewöhnlich hoch und die speziellen Gewebefärbungen unzureichend empfindlich waren.

Die weitere Suche nach einer infektiösen Ätiologie sollte aus mehreren Gründen gefördert werden. Es ist bekannt, dass mehrere Infektionen mit bestimmten Arten von Vaskulitis in Verbindung gebracht werden. Die Marek-Krankheit, eine beschleunigte Form der Atherosklerose und Gefäßentzündung, wird durch ein Vogelherpesvirus verursacht. Die Krankheit kann ganze Tierherden vernichten und lässt sich durch eine Impfung verhindern.58 Beim Menschen wurde über Vaskulitis in Verbindung mit Hepatitis B, Hepatitis C, Epstein-Barr-Virus, Parvo-B19 und HIV-Infektionen berichtet. Die meisten Patienten, die an diesen Infektionen leiden, entwickeln jedoch eine Vielzahl von klinischen Problemen, wobei nur <1 % der infizierten Personen eine Vaskulitis entwickeln. Diese Beobachtung deutet auf eine einzigartige Anomalie des Wirts hin, die zu dieser besonderen Form der Krankheitsausprägung führt. Mehrere Tierstudien haben diese Hypothese unterstützt. So entwickeln beispielsweise verschiedene immunologisch defekte Mäuse, die äußerlich normal erscheinen, nach einer Infektion mit dem Gamma-Herpes-Virus eine Vaskulitis. Vaskulitis tritt bei diesen Tieren vor allem dann auf, wenn ein genetischer Mangel an Gamma-Interferon oder dem Gamma-Interferon-Rezeptor vorliegt.5960

Einige haben die Ansicht vertreten, dass eine anhaltende Infektion als Stimulus für Vaskulitis nicht haltbar ist, da in den meisten Fällen immunsuppressive Therapien lebensrettend sind und die Patienten nicht an einer übermächtigen Infektion sterben. Bei Patienten mit Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-assoziierter Vaskulitis kommt es jedoch unter immunsuppressiver Therapie häufig zu einer deutlichen Verbesserung, während die Viruslast ansteigt. Ein ähnliches Szenario ist bei Nerzen, die mit dem Virus der Aleutischen Krankheit infiziert sind, gut dokumentiert. Verschiedene Virusstämme führen zu unterschiedlich schweren Krankheitsverläufen, und obwohl alle Nerze dafür anfällig sind, sind Aleuten besonders anfällig für eine Infektion. Infizierte Tiere produzieren zirkulierende Immunkomplexe und entwickeln eine tödliche Form der Vaskulitis, die durch eine Behandlung mit Cyclophosphamid verhindert werden kann, obwohl die Virämie fortbesteht.6162

Diese Tiermodelle, bei denen Vaskulitis und Infektion gemeinsam auftreten, zeigen Ähnlichkeiten mit der Vaskulitis beim Menschen. Die Beteiligung von Organen und Gefäßen ist in der Regel uneinheitlich und weist zahlreiche Bereiche mit „Sprungläsionen“ auf. Nicht alle Organismen erzeugen das gleiche Vaskulitis-Muster. Im Mausmodell mit Gamma-Herpesvirus-Infektion tritt die Krankheit vor allem in den großen Arterien wie der Aorta und ihren Hauptästen auf, während beim Aleuten-Nerz Läsionen vor allem in kleinen und mittelgroßen Gefäßen zu finden sind. Es ist möglich, dass einzigartige Eigenschaften von Infektionserregern – wie die Affinität zu bestimmten Gewebesubstraten, fokale Gewebeeigenschaften, hämodynamische Merkmale eines Organs und die einzigartige Immunreaktion an verschiedenen Orten – bei der „Ausrichtung“ von Vaskulitis-Organen von Bedeutung sind. Jüngste Studien am Menschen deuten darauf hin, dass eine Infektion mit Chlamydia pneumoniae oder Cytomegalovirus die entzündliche Komponente der Atherosklerose verstärken kann. Könnten diese Organismen auch zu einer verstärkten Entzündungsreaktion in einem immunologisch geschwächten Wirt führen, ähnlich wie es bei Tieren der Fall ist? Wir hoffen, dass zumindest bei einigen der idiopathischen vaskulitischen Erkrankungen eine infektiöse Ätiologie und damit das Potenzial für eine heilende Therapie gefunden wird.

Ein weiterer Forschungsschwerpunkt ist der Versuch, die Mechanismen zu verstehen, die der Entstehung von Granulomen bei WG zugrunde liegen. Bei anderen Krankheiten wurde festgestellt, dass die granulomatöse Entzündung ein Prozess ist, der durch sensibilisierte CD4+ T-Zellen vermittelt wird, die Th1-Zytokine (IL-2, IFN-γ, TNF-α) produzieren. Das Vorhandensein einer ähnlichen Entzündung bei WG wirft die Frage auf, ob die Gewebeschädigung und die Vaskulitis durch eine abweichende Th1-Immunreaktion vermittelt werden können. Dieser Mechanismus wird von mehreren Forschungsrichtungen unterstützt. Bei WG und verwandten vaskulitischen Syndromen wurden sowohl quantitative als auch qualitative Anomalien in der Zytokinproduktion beschrieben. Erhöhte Serumspiegel von IL-1, IL-2, IL-6 und TNF-α6364 und eine erhöhte Produktion von TNF-α durch zirkulierende mononukleäre Zellen65 wurden bei Patienten mit WG festgestellt. Neuere Studien haben sich auf die Produktion von proinflammatorischen Zytokinen in aktiven vaskulitischen Läsionen in situ konzentriert. In den Nierenglomeruli von Patienten mit WG und aktiver Glomerulonephritis wurde mit Hilfe der reversen Transkriptions-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR), der In-situ-Hybridisierung und immunhistochemischer Techniken eine erhöhte Produktion von IL-1 und TNF-α festgestellt.66 Mit einem ähnlichen Ansatz fanden Weyand und Kollegen67 mRNA für IL-1, TNF-α, IL-6, IL-2, IFN-γ und TGF-β in Schnitten von Schläfenarterien von Patienten mit Riesenzellarteriitis, einem anderen granulomatösen Vaskulitissyndrom. In parallelen Studien an histologisch normalen Schläfenarterien von Patienten mit Polymyalgia rheumatica wurde mRNA für IL-1, TNF-α, IL-6 und IL-2 nachgewiesen, aber die Gewebeproben enthielten keine IFN-γ-Sequenzen, was darauf hindeutet, dass IFN-γ am Fortschreiten einer offenen Arteriitis beteiligt sein könnte.

Rezente Daten von Ludviksson et al. haben den bisher überzeugendsten Beweis dafür geliefert, dass die T-Zellen, die mit der granulomatösen Entzündung von WG assoziiert sind, in Richtung eines Th1-Zytokinmusters verschoben sind.68 Studien an peripheren Blutlymphozyten von Patienten mit aktiver WG zeigten, dass CD4+ T-Zellen 10-20 mal höhere Mengen an IFN-γ und deutlich mehr TNF-α produzierten als CD4+ T-Zellen von normalen Kontrollpersonen. Im Gegensatz dazu gab es keinen Unterschied in der Menge der Th2-assoziierten Zytokine (IL-4, IL-5 oder IL-10), die von T-Zellen von Patienten mit WG im Vergleich zu Kontrollpersonen produziert wurden. Die Feststellung, dass WG-Läsionen mit T-Zellen assoziiert sind, die zur Th1-Zelldifferenzierung neigen, impliziert eine Anomalie in der Regulierung von IL-12, dem primären Auslöser von T-Zellen, die IFN-γ produzieren. Obwohl die höchsten Werte der IL-12-Produktion mit Monozyten von Patienten mit aktiver Erkrankung erzielt wurden, beobachteten Ludvikssonet al, dass auch Monozyten von Patienten mit inaktiver Erkrankung erhöhte Mengen an IL-12 produzierten.68 Dies deutet darauf hin, dass der Anstieg der IL-12-Produktion keine sekundäre Auswirkung des Entzündungsprozesses ist, sondern vielmehr ein primäres Merkmal von WG.

Auf der Grundlage dieser Beobachtungen wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Exposition von WG-Patienten gegenüber Umweltbelastungen (wie Infektionen) und/oder Autoantigenen eine übermäßige IL-12-Reaktion der Makrophagen auslöst, die zu einer unausgewogenen Produktion von Th1-Zytokinen führt. Eine solche abnorme Produktion von TNF-α und INF-γ könnte die granulomatöse entzündliche Gefäßläsion, die für WG charakteristisch ist, auslösen und aufrechterhalten. Dieser Prozess kann durch ANCA weiter beeinflusst werden, das die Aktivierung von Neutrophilen, Endothelzellen und Monozyten verstärken kann. Da jedoch, wie bereits erwähnt, eine bedeutende Minderheit der Patienten mit WG ANCA-negativ ist, ist eine wesentliche Rolle von ANCA in diesem Prozess unwahrscheinlich. Diese Ergebnisse haben potenziell wichtige Auswirkungen auf die Behandlung von WG. Sie legen insbesondere nahe, dass Ansätze, die den Th1-Signalweg und die IL-12-Produktion herunterregulieren, die Entzündung stoppen können. Dies wird durch die Feststellung unterstützt, dass die Zugabe von exogenem IL-10 eine dosisabhängige Blockade der INF-γ-Produktion durch periphere mononukleäre Blutzellen von Patienten mit aktiver WG bewirkt.68