3.3 Gallensäuren und Mikrobiota

Gallensäuren sind Steroidmoleküle, die als Tenside bei der Verdauung von Nahrungsfetten im Magen-Darm-Trakt helfen. Gallensäuren werden in der Leber synthetisiert und durch zahlreiche Enzyme aus Darmbakterien metabolisiert. Kürzlich wurde festgestellt, dass Gallensäuren für die Regulierung der Wirts- und Mikrobenphysiologie von entscheidender Bedeutung sind und dass eine Dysregulation von Gallensäuren zu pathologischen Zuständen im Darm führen könnte, einschließlich verstärkter Entzündungen und onkogener Signalübertragung (besprochen in Jia et al., 2018; Ridlon et al., 2014).

Gallensäuren werden entweder von den Hepatozyten des Wirts synthetisiert oder von Darmbakterien verstoffwechselt, um primäre bzw. sekundäre Gallensäuren zu produzieren (Ridlon et al., 2016). Primäre Gallensäuren werden durch Cytochrom P450-vermittelte Oxidation von Cholesterin in Hepatozyten synthetisiert. Der Mensch bildet hauptsächlich zwei primäre Gallensäuren, Cholsäure (CA) und Chenodeoxycholsäure (CDCA). Diese Gallensäuren werden von der Gallensäure:CoA-Synthetase und der Gallensäure-CoA:Aminosäure-N-Acyltransferase leicht mit den Aminosäuren Taurin und/oder Glycin konjugiert, um Taurocholsäure (TCA), Taurochenodeoxycholsäure (TCDCA), Glycocholsäure (GCA) und Glycochenodeoxycholsäure (GCDCA) zu bilden. Neu synthetisierte primäre Gallensäuren werden von der Leber in den Gallenkanal sezerniert und schließlich in das Darmlumen freigesetzt, wo sie ihre Funktion erfüllen: Emulgierung und Absorption von Lipiden aus dem Dünndarm. Im Dünndarm sezernierte Gallensäuren können im distalen Ileum durch den apikalen natriumabhängigen BA-Transporter (ASBT) reabsorbiert werden, wo sie dann an das ileale Gallensäureträgerprotein (IBACP) binden, um durch den organischen Lösungsmittel-Transporter α/β (OST-α/β) in die Pfortader transportiert zu werden (reviewed in Dawson, 2011; Jia et al, 2018).

Im Gegensatz zu primären Gallensäuren ist an der Produktion von sekundären Gallensäuren die Darmmikrobiota beteiligt. Die intestinalen Anaerobier, darunter Bacteroides, Eubacterium und Clostridium, sind dafür bekannt, taurin- und glycinkonjugierte Gallensäuren zu dekonjugieren und unkonjugierte freie Gallensäuren zu erzeugen. Anaerobier wie Bacteroides, Clostridium, Eubacterium, Lactobacillus und Escherichia können dann eine 7α/β-Dehydroxylierung durchführen, um die unkonjugierten primären Gallensäuren, CA und CDCA, in sekundäre Gallensäuren, Desoxycholsäure (DCA) und Lithocholsäure (LCA), umzuwandeln (Jia et al., 2018).

Da Gallensäuren detergierende Eigenschaften haben, haben hohe Konzentrationen von Gallensäuren das Potenzial, Zellmembranen zu schädigen und nachfolgende Reparaturmechanismen zu stimulieren, was zu einem potenziell günstigen Umfeld für die Tumorigenese über die Hyperproliferation von undifferenzierten Zellen führt (Nguyen et al., 2018). In Anbetracht der Tatsache, dass eine Ernährung mit hohem Fettgehalt den Gehalt an Gallensäuren sowohl im Darmlumen als auch in den angrenzenden Geweben erhöht (Dermadi et al., 2017; Fu et al., 2019), ist es möglich, dass eine HFD durch eine erhöhte Gallensäuresynthese und -sekretion auch zur Entwicklung von CRC beitragen könnte. In der Tat hat sich gezeigt, dass eine HFD die Taurin-Konjugation von Gallensäuren zur Bildung von mehr TCA steigert, was den Pool an Gallensäuren und die Population der Darmmikrobiota verändert (Devkota et al., 2012; Ridlon et al., 2016). Insbesondere HFD mit hohem SFA-Gehalt schränkt den Reichtum und die Vielfalt der Darmmikrobiota von Mäusen deutlich ein und induziert eine Blüte von B. wadsworthia, einem Mitglied der Proteobakterien, das aktiv TCA verwertet (Devkota et al., 2012). Die HFD-induzierte Blüte von B. wadsworthia fördert die übermäßige Bildung der genotoxischen Verbindung Schwefelwasserstoff (H2S) und die Anfälligkeit für Entzündungen im Zusammenhang mit der TH1-Immunität (Devkota et al., 2012). Diese Studien deuten auf eine mögliche Beteiligung von HFD und Gallensäuren an der Entwicklung von CAC durch die Regulierung der Mikrobiota hin.

Der Verzehr einer westlichen Ernährung, die mit tierischem Eiweiß und Fett angereichert ist, erhöht nachweislich den fäkalen DCA-Gehalt und seine Metaboliten beim Menschen erheblich. Dies ist ein weiterer Beweis dafür, dass Nahrungsfett die Pools von Gallensäuren und bakteriellen Produkten entscheidend verändert (Reddy et al., 1980). Es wurde auch berichtet, dass sekundäre Gallensäuren bei der Tumorentstehung von Darmkrebs entscheidend sind. Farhana et al. haben aufgeklärt, dass sekundäre Gallensäuren, DCA und LCA, Darmkrebs-Stammzellen regulieren können (Farhana et al., 2016). Die Behandlung mit DCA oder LCA in normalen menschlichen Kolonepithelzellen (HCoEpiC) erhöhte signifikant die Expression von Krebsstammzellmarkern (CD44, CD166 und ALDHA1) sowie von Pluripotenzgenen (KLF4, Nanog, OCT4 und SOX2). Darüber hinaus steigerte die Behandlung mit DCA/LCA die Bildung von Sphäroiden aus HCoEpiC in 3D-Kultur und aktivierte die Wnt/β-Catenin-Signalübertragung, was darauf hindeutet, dass sekundäre Gallensäuren zu einer erhöhten Stammfähigkeit von Darmkrebszellen beitragen. Eine andere Studie zeigte auch, dass DCA die Aktivierung des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) und die Darmkrebsentstehung über die Beteiligung von ADAM-17, einem Mitglied der ADAM-Familie von Metalloproteasen, fördert, was zu einer proteolytischen Reifung des löslichen EGFR-Liganden, Amphiregulin, führt (Dong et al., 2018). Insgesamt deuten diese Studien darauf hin, dass die HFD-vermittelte sekundäre Gallensäureerhöhung zur Progression von Krebs im Darmgewebe beitragen könnte.

Gallensäuren können auch wichtige Signalmoleküle sein, die als endogene Liganden mehrerer Kern-Orphan-Rezeptoren wirken, darunter der Farsenoid-X-Rezeptor (FXR), der G-Protein-gekoppelte Gallensäurerezeptor (TGR5), der Pregnan-X-Rezeptor (PXR), der Vitamin-D3-Rezeptor (VDR) und der konstitutive Androstan-Rezeptor (CAR) (Forman et al, 1995; Jia et al., 2018; Mora et al., 2008). Insbesondere ist FXR der Hauptregulator des Gallensäurestoffwechsels, und unkonjugierte Gallensäuren wie CA, CDCA, DCA und LCA sind Agonisten mit hoher Affinität für FXR (Parks et al., 1999). FXR ist für die Aufrechterhaltung der Homöostase von Gallensäuren im enterohepatischen Kreislauf verantwortlich. So bewirkt die Aktivierung des hepatischen FXR durch Gallensäuren eine Hemmung der Gallensäurebiosynthese und erhöht stattdessen deren Ausfluss, wodurch die Anhäufung von Gallensäuren in den Hepatozyten begrenzt wird. Gleichzeitig begrenzt die intestinale FXR-Aktivierung die Gallensäurespiegel in den Enterozyten, was den Abfluss von Gallensäuren in die Pfortader erleichtert und den Gallensäuretransport aus dem Darmlumen hemmt, was letztlich die Ausscheidung von Gallensäuren erleichtert (Jia et al., 2018).

Neben der Regulierung der Gallensäure-Homöostase wird FXR in Mausmodellen mit der Entwicklung von Darmkrebs in Verbindung gebracht. FXR-defiziente Mäuse wiesen eine erhöhte Tiefe der Darmkrypta und Proliferation von Darmepithelzellen auf (Maran et al., 2009). Darüber hinaus führte die Deletion von FXR sowohl bei APCMin/+ als auch bei AOM-behandelten Mäusen zu einer verstärkten Entwicklung von Kolonadenokarzinomen (Maran et al., 2009), was darauf hindeutet, dass die Herunterregulierung und/oder Hemmung von FXR zu einer erhöhten Inzidenz der Entwicklung von Darmkrebs führen kann. Interessanterweise wird berichtet, dass HFD die Wirkung von FXR hemmt (Dermadi et al., 2017; Fu et al., 2019). HFD-Fütterung verringerte die Expression mehrerer Gallensäuretransportproteine, wie ASBT und OST-β, die dem FXR nachgeschaltet sind, obwohl die Expression von FXR nicht verändert wurde (Dermadi et al., 2017). Allerdings zeigten diese HFD-gefütterten Mäuse eine Verlängerung der Darmkrypten und eine epitheliale Proliferation, ähnlich wie bei FXR-defizienten Mäusen (Dermadi et al., 2017). Diese Daten deuten darauf hin, dass HFD die Aktivierung von FXR über einen verringerten Gallensäuretransport hemmt und die Proliferation des Darmepithels durch FXR-Inaktivierung fördert. In ähnlicher Weise antagonisierten HFD-induzierte Tauro-β-Muricholsäure und DCA die intestinale FXR-Funktion, was zu Proliferation und DNA-Schäden in ISCs führte (Fu et al., 2019). Diese Studien deuten darauf hin, dass die FXR-Inaktivierung eine entscheidende Rolle bei HFD-verursachtem CRC/CAC spielen könnte.

Bakteriell gewonnene kurzkettige Fettsäuren (SCFAs) können ebenfalls wichtige Faktoren bei der ernährungsbedingten fettvermittelten Entwicklung von CRC/CAC sein. Die kurzkettigen Fettsäuren Butyrat (C4:0), Propionat (C3:0) und Acetat (C2:0) werden durch bakterielle Fermentation von Nahrungsfasern gebildet. Diese SCFAs können durch einfache Diffusion und/oder durch den Na+-gekoppelten Transporter SLC5A8 in die Kolonozyten aufgenommen werden (Ganapathy et al., 2013). Es ist bekannt, dass SCFAs, insbesondere Butyrat, präventive Wirkungen bei Dickdarmkrebs ausüben, was zum Teil auf ihre Fähigkeit zurückzuführen ist, die Histon-Deacetylase (HDAC) zu hemmen (Chen et al., 2003). Die Darmmikrobiota spielt eine wichtige Rolle bei der Synthese von SCFA, wobei bestimmte Bakterienarten an deren Produktion beteiligt sind. Daher kann eine Veränderung der Zusammensetzung der Mikrobiota durch die Ernährung zu einer unterschiedlichen Fähigkeit führen, SCFAs aus Nahrungsfasern zu produzieren. Die spezifische Rolle von HFD bei der Veränderung der Darmmikrobiota, der Bildung von SCFAs und CRC/CAC muss noch identifiziert werden.

HFD-vermittelte Veränderungen der Gallensäuren führen zu wichtigen Veränderungen der Darmumgebung und der molekularen Signalübertragung. Insbesondere können ernährungsbedingte Veränderungen der Mikroumgebung die Populationen der Darmmikrobiota verändern, was zu zusätzlichen entzündlichen und genotoxischen Belastungen führt. HFD fördert auch die Stammzellenbildung im Darmepithel und reguliert die Proliferation und die Beteiligung von Kernrezeptoren. Zusammengenommen deuten diese Studien darauf hin, dass die Regulierung durch Gallensäuren an mehreren Wegen beteiligt ist, die zur Entstehung von Darmkrebs beitragen.