Im Durchschnitt sterben Männer früher als Frauen (1). Obwohl Unterschiede in den Umwelt-, Lebensstil- und Expositionsfaktoren sicherlich einen Teil der früheren Sterblichkeit von Männern erklären, deuten neuere bevölkerungsbezogene genomische Untersuchungen darauf hin, dass auch somatische Mutationen diese geringere Gesamtlebenserwartung von Männern beeinflussen könnten. Insbesondere gibt es immer mehr Belege dafür, dass der somatische Verlust des geschlechtsbestimmenden Y-Chromosoms, der so genannte Mosaikverlust des Y-Chromosoms (LOY), ein wichtiger Biomarker für erhöhte Sterblichkeitsraten bei Männern sein könnte, möglicherweise indirekt oder durch Ereignisse auf dem Y-Chromosom selbst (2,3). LOY ist die häufigste Kopienzahlveränderung in männlichen Leukozyten und ist durch eine mosaikartige Mischung aus normalen Zellen mit einer Kopie des Y-Chromosoms und mutierten Zellen mit Verlust des gesamten Y-Chromosoms gekennzeichnet (4). LOY, das in peripheren Leukozyten nachgewiesen wird, wurde in frühen Studien mit hämatologischen Malignomen (5,6) sowie mit nicht-hämatologischen Erkrankungen wie soliden Tumoren, der Alzheimer-Krankheit und kardiovaskulären Erkrankungen in Verbindung gebracht (2,7-11). Es sind jedoch weitere größere Studien erforderlich, um diese Berichte zu bestätigen.

Obwohl viele Beobachtungsstudien auf einen Zusammenhang zwischen LOY und Krebs sowie anderen chronischen Krankheiten hindeuten, ist wenig über die biologischen Mechanismen bekannt, durch die der Verlust des Y-Chromosoms in Leukozyten oder anderen Geweben ein erhöhtes Krankheitsrisiko mit sich bringen könnte. Das Y-Chromosom ist als genetisches Ödland mit vielen sich stark wiederholenden Elementen charakterisiert worden, die im Laufe der Evolution langsam abgetragen werden (12). Im Vergleich zum X-Chromosom und anderen Autosomen weist das Y-Chromosom eine geringe Anzahl von Genen auf, und die meisten Gene stehen in direktem Zusammenhang mit der Geschlechtsentwicklung oder Spermatogenese. Die genaue Bestimmung der Gene auf dem Y-Chromosom, die nach ihrer Deletion für das Krebsrisiko von Bedeutung sein könnten, ist ein aktiver Bereich der wissenschaftlichen Forschung. In dieser Ausgabe der Zeitschrift versuchen Cáceres et al. (13), diese Wissenslücke zu schließen, indem sie die Herunterregulierung der Expression von Chromosom-Y-Genen als potenziellen Prädiktor für das Krebsrisiko und als möglichen Vermittler der Beziehung zwischen LOY und Krebsrisiko untersuchen.

Cáceres et al. (13) führten eine integrierte Untersuchung durch, die 371 Männer mit 47 Geweben aus Genotyp-Gewebe-Expressionsdaten, 12 Krebsstudien mit Tumor- und Normalgewebeexpression aus dem The Cancer Genome Atlas (TCGA) und zusätzliche unabhängige Studien umfasste, um die biologischen Auswirkungen einer reduzierten Chromosom-Y-Genexpression in einer Vielzahl von Tumor- und Normalgeweben zu erklären. Sie entwickelten einen neuartigen Ansatz zur Definition und zum Nachweis der so genannten „extremen“ Herabregulierung der Chromosom-Y-Genexpression (EDY) unter Verwendung von Transkriptomdaten aus der RNA-Sequenzierung oder aus Expressions-Mikroarrays. Konkret definierten die Autoren EDY als erhebliche allgemeine Herabregulierung von Chromosom-Y-Gentranskripten im Vergleich zu autosomalen Genen. Sie stellten einen gewebeübergreifenden Effekt fest, bei dem Männer mit EDY in einem bestimmten Gewebe mit größerer Wahrscheinlichkeit auch in einem anderen Gewebe EDY aufwiesen. Bei einer Analyse von Tumor- und Normalgewebe aus 12 TCGA-Krebsstandorten wurde ein Zusammenhang zwischen EDY und Krebs sowohl insgesamt als auch über Altersschichten hinweg festgestellt. Zusätzliche Analysen deuten auf einen stärkeren Zusammenhang zwischen EDY und Krebs hin als zwischen LOY und Krebs, wobei EDY schätzungsweise 49 % des altersbereinigten Zusammenhangs zwischen LOY und Krebsstatus vermittelt. In allen Krebsstudien wurde eine hohe Übereinstimmung zwischen EDY und LOY sowohl im normalen als auch im Tumorgewebe festgestellt (Mittelwert = 87 %); die unvollkommene Korrelation deutet jedoch darauf hin, dass biologische Korrelate, die unabhängig von LOY sind, wie die EGFR-Kopienzahl und die Methylierung über Y, EDY beeinflussen könnten. Es wurde festgestellt, dass EDY häufiger als LOY in nicht erkranktem Genotyp-Gewebe-Expressionsgewebe vorkommt, was darauf hindeutet, dass die Messung von EDY in Krankheitsassoziationsanalysen unabhängig von LOY von Nutzen sein könnte. Ebenso zeigte EDY in TCGA stärkere Assoziationen mit Krebs als LOY in drei verschiedenen Ansätzen, nämlich krebsübergreifenden Meta-Analysen, Bayes’schen Netzwerkanalysen und Mediationsanalysen. Da EDY einen größeren Teil der Variabilität bei Krebs erklärt als LOY, könnte eine funktionelle Beziehung bestehen, bei der LOY EDY vorausgeht, und daher könnte EDY möglicherweise als funktionelles und messbares Zwischenglied der Beziehung zwischen LOY und Krebs dienen. Während eine Assoziation zwischen LOY und Alter beobachtet wurde, wurde keine Assoziation zwischen EDY und Alter beobachtet.

Transkriptionsanalysen von TCGA-Tumorproben identifizierten Gene wie DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY und ZFY, die statistisch signifikant über alle Krebsstandorte hinweg herunterreguliert waren und 89 % der Variabilität von EDY erklärten. Diese Gene sind aus Krebsperspektive interessant, weil sie eine funktionelle Rolle bei der Regulierung des Zellzyklus spielen und Chromosom-X-Homologe haben, die der X-Inaktivierung entgehen. Diese X-Homologe wurden bei verschiedenen Krebsarten mit einem Funktionsverlust bei Männern in Verbindung gebracht, was auf eine potenzielle Tumorsuppressorrolle dieser Gene hinweist, wenn die Transkriptionsmengen reduziert sind.

Cáceres et al. (13) geben erste Einblicke in EDY als möglichen Vermittler für die Beziehung zwischen LOY und Krebsrisiko und heben relevante Chromosom-Y-Gene hervor, die für das Krebsrisiko von entscheidender Bedeutung sein könnten. Künftige In-vitro- und In-vivo-Funktionsuntersuchungen dieser Gene werden entscheidend dazu beitragen, die potenzielle ätiologische Rolle bei der Krebsentstehung besser zu verstehen. Darüber hinaus sind sorgfältig konzipierte Folgestudien erforderlich, um sicherzustellen, dass ein direkter funktioneller Zusammenhang zwischen EDY und Krebs besteht und die beobachtete Assoziation nicht möglicherweise durch störende Auswirkungen von Umwelteinflüssen (z. B. Rauchen) oder Keimbahnanfälligkeitsvarianten, die sowohl für EDY als auch für Krebs Risikofaktoren sind, bedingt ist.

EDY ist einer von vielen potenziellen biologischen Mechanismen, die beobachtete Assoziationen zwischen Mosaik-LOY und Krebs funktionell erklären könnten. Erkenntnisse aus genomweiten Assoziationsstudien deuten darauf hin, dass Mosaik-LOY als korrelierter Stellvertreter für eine schlechte vererbte DNA-Schadensreparaturkapazität und eine reduzierte Kontrolle des Zellzyklus-Checkpoints dient, was zu einem erhöhten Krebsrisiko führen könnte (7,14). Darüber hinaus könnte LOY ein Marker für eine Fehlfunktion des Immunsystems sein, so dass Personen mit schlechter Immunüberwachung ein erhöhtes Krebsrisiko haben könnten (4). In Anbetracht dieser Möglichkeiten legen Cáceres et al. (13) überzeugende Beweise für EDY als aufregende neue Untersuchungsmöglichkeit für die Krebsforschung vor und schlagen vor, dass die Messung von EDY einen zusätzlichen Nutzen bei der Bestimmung des Krebsrisikos im Vergleich zu DNA-basierten Messungen von Mosaik-LOY haben könnte.