Abstract

Xanthone sind eine der größten Verbindungsklassen in der Naturstoffchemie. Eine Reihe von Xanthonen wurde aus natürlichen Quellen von höheren Pflanzen, Pilzen, Farnen und Flechten isoliert. Sie haben aufgrund ihrer medizinischen Eigenschaften allmählich große Bedeutung erlangt. Diese Übersicht befasst sich mit den Arten, der Isolierung, der Charakterisierung, den biologischen Anwendungen und der Biosynthese der bisher isolierten natürlich vorkommenden Xanthone. Verschiedene physikalisch-chemische und instrumentelle Methoden wie Flüssig-Fest- und Flüssig-Flüssig-Extraktion, TLC, Flash-Chromatographie, Säulenchromatographie, IR-, 1H-NMR- und 13C-NMR-Spektroskopie, GLC, HPLC, GC und LCMS wurden in großem Umfang zur Isolierung und Strukturaufklärung von Xanthonen eingesetzt. Hepatoprotektiv, antikarzinogen, antileptisch, antimalarial, antioxidativ, anticholinergisch, mutagen, radioprotektiv, immunmodulatorisch, gegen Knochenresorption, antiparasitär, neuraminidasehemmend, antikomplementär, antibakteriell, antimykotisch, algizid, anti-HIV, kardioprotektiv, antitumorale, antidiabetische, antihyperlipidämische, antiatherogene, entzündungshemmende, geschwürshemmende, antidiabetische, hypolipidämische, analgetische, antiasthmatische, antihistaminische, antiamöbische, diuretische, antidiarrhoische, larvizide und ovizide Wirkungen wurden für natürlich vorkommende Xanthone berichtet. In gewissem Maße liefert diese Übersicht die notwendige Grundlage für die weitere Forschung und Entwicklung neuer Arzneimittel.

1. Einleitung

Xanthone sind sekundäre Metaboliten, die häufig in höheren Pflanzenfamilien, Pilzen und Flechten vorkommen. Ihre pharmakologischen Eigenschaften haben großes Interesse geweckt. Die Strukturen der Xanthone sind mit denen der Flavonoide verwandt und auch ihr chromatographisches Verhalten ist ähnlich. Flavonoide sind in der Natur häufig anzutreffen, während Xanthone nur in einer begrenzten Anzahl von Familien vorkommen. Xanthone kommen immer in den Familien Gentianaceae, Guttiferae, Moraceae, Clusiaceae und Polygalaceae vor. Xanthone kommen manchmal als polyhydroxylierte Ausgangsverbindungen vor, die meisten sind jedoch Mono- oder Polymethylether oder werden als Glykoside gefunden. Im Gegensatz zu den Iridoiden sind Xanthone offenbar nicht in allen untersuchten Pflanzenarten der Familie der Gentianaceae vorhanden. Dies wird durch die systematische Arbeit von Hostettmann et al. dokumentiert. Das natürliche Vorkommen von 12 Xanthonen in höheren Pflanzen und 4 in Pilzen wurde von Roberts (1961) und Dean (1963) untersucht. Gottlieb erwähnte die Isolierung von 60 Xanthonen aus höheren Pflanzen und 7 aus Pilzen, während Carpenter et al. 82 Xanthone aus höheren Pflanzen auflisteten. Gunasekera verzeichnete 183 Xanthone aus 5 Familien der Tracheophyta. Laut Vieira und Kijjoa wurden von den insgesamt 515 Xanthonen 278 aus natürlichen Quellen gemeldet. Diese Xanthone wurden aus 20 Familien höherer Pflanzen (122 Arten in 44 Gattungen), Pilzen (19 Arten) und Flechten (3 Arten) isoliert. In diesem Zeitraum scheinen die Xanthone aus höheren Pflanzen hauptsächlich mit den Familien Clusiaceae (55 Arten in 12 Gattungen) und Gentianaceae (28 Arten in 8 Gattungen) in Verbindung gebracht zu werden. Bo und Liu haben die für pharmakologisch wirksame Xanthone verwendeten Trennmethoden untersucht. Jose Pedraza-Chaverri et al. untersuchten die isolierten chemischen Bestandteile und medizinischen Eigenschaften von C. Garcinia (Mangostana). Einige der Pflanzen, Farne und Pilzarten, die Xanthone enthalten, sind Artocarpus, Anthocleista, Allanblackia, Andrographis, Aspergillus, Bersama, Blackstonia, Calophyllum, Canscora, Centaurium, Chironia, Cratoxylum, Comastoma, Garcinia, Cudrania, Eustoma, Emericella, Frasera, Garcinia, Gentiana, Gentianella, Gentianopsis, Halenia, Hoppea, Hypericum, Ixanthus, Lomatogonium, Mesua, Morinda, Macrocarpaea, Mangrovenpilze, Orphium, Peperomia, Pentadesma, Polygala, Penicillium, Phoma, Phomopsis, Rheedia, Rhus, Securidaca, Symphonia, Schultesia, Swertia, Tripterospermum, Vismia, Veratrilla, und Xylaria.

2. Klassifizierung

Aus natürlichen Quellen isolierte Xanthone werden in sechs Hauptgruppen eingeteilt, nämlich einfache Xanthone, Xanthonglykoside, prenylierte Xanthone, Xanthonolignoide, Bisxanthone und verschiedene Xanthone.

2.1. Einfache sauerstoffhaltige Xanthone

Einfache sauerstoffhaltige Xanthone werden nach dem Grad der Sauerstoffanreicherung in nicht-, mono-, di-, tri-, tetra-, penta- und hexa-sauerstoffhaltige Stoffe unterteilt. Bei diesen Xanthonen sind die Substituenten einfache Hydroxy-, Methoxy- oder Methylgruppen. Es sind etwa 150 einfache sauerstoffhaltige Xanthone bekannt.

2.1.1. Nicht sauerstoffhaltige einfache Xanthone

Die nicht sauerstoffhaltigen Xanthone, nämlich die Methylxanthone (1-,2-,3-,4-Methylxanthon), wurden in Rohölen aus der norwegischen Küstenregion gefunden. Dies war die erste Beschreibung von Xanthonen in fossilen organischen Stoffen. Diese Xanthone könnten als diagenetische Produkte entstanden sein, die durch Oxidation von Xanthenen in der Lagerstätte gebildet wurden, oder sie könnten durch Biosynthese aus aromatischen Vorläufern entstanden sein.

2.1.2. Monooxygenierte Xanthone

Außerdem wurden sechs monooxygenierte Xanthone aus Swertia, 2-Hydroxyxanthon, 4-Hydroxyxanthon und 2-Methoxyxanthon aus vier Gattungen isoliert, nämlich Calophyllum, Kielmeyera, Mesua und Ochrocarpus.

2.1.3. Dioxygenierte Xanthone

Mehr als fünfzehn dioxygenierte Xanthone wurden aus Pflanzen der Familien Clusiaceae und Euphorbiaceae berichtet. 1,5-Dihydroxyxanthon, 1,7-Dihydroxyxanthon und 2,6-Dihydroxyxanthon werden relativ häufig gefunden. Andere deoxygenierte Xanthone wie 1-Hydroxy-5-methoxyxanthon, 1-Hydroxy-7-methoxyxanthon, 2-Hydroxy-1-methoxyxanthon, 3-Hydroxy-2-methoxyxanthon, 3-Hydroxy-4-methoxyxanthon, 5-Hydroxy-1-methoxyxanthon und 1,2-Methylendioxyxanthon wurden aus elf Pflanzengattungen gemeldet.

2.1.4. Trisauerstoffhaltige Xanthone

Fünfundvierzig trisauerstoffhaltige Xanthone wurden gemeldet; von diesen wurden fünfzehn als neu beschrieben. Von diesen sind nur zwei natürliche sulfonierte Xanthone, nämlich 1,3-Dihydroxy-5-methoxyxanthon-4-sulfonat und 5-O-β-D-glucopyranosyl-1,3-dihydroxy-xanthon-4-sulfonat, aus Hypericum sampsonii bekannt. Es wurde festgestellt, dass diese sulfonierten Xanthone eine signifikante Zytotoxizität gegen Krebszelllinien aufweisen. 1,3,5-, 1,5,6-, 1,6,7- und 2,3,4-Trihydroxyxanthon, siebzehn Methylether und zwei Methylendioxy-Derivate aus neun Gattungen sind bekannt.

2.1.5. Tetraoxygenierte Xanthone

Von den 53 bisher identifizierten tetraoxygenierten Xanthonen wurden 21 als neue Naturstoffe entdeckt. Diese Xanthone wurden hauptsächlich aus Pflanzen der Familien Gentianaceae, Clusiaceae und Polygalaceae gemeldet. Interessanterweise scheint das aus Polygala vulgaris isolierte 7-Chlor-1,2,3-trihydroxy-6-methoxyxanthon das erste Chloroxanthon aus der Familie der Polygalaceae zu sein. Diese Verbindung zeigte eine antiproliferative Aktivität gegen die menschliche Adenokarzinom-Zelllinie des Darms. Die freien Hydroxyxanthone sind 1,3,5,6-, 1,3,5,7- und 1,3,6,7-Tetrahydroxyxanthon.

2.1.6. Pentaoxygenierte Xanthone

Siebenundzwanzig pentaoxygenierte Xanthone sind identifiziert worden. Vier teilweise methylierte pentaoxygenierte Xanthone, nämlich 1,8-Dihydroxy-2,3,7-trimethoxyxanthon, 5,6-Dihydroxy-1,3,7-trimethoxyxanthon, 1,7-Dihydroxy-2,3,8-Trimethoxyxanthon, 3,8-Dihydroxy-1,2,6-trimethoxyxanthon und 3,7-Dihydroxy-1,5,6-trimethoxyxanthon wurden aus drei Pflanzengattungen isoliert.

2.1.7. Hexaoxygenierte Xanthone

Zwei hexaoxygenierte Xanthone, 8-Hydroxy-1,2,3,4,6-pentamethoxyxanthon und 1,8-Dihydroxy-2,3,4,6-tetramethoxyxanthon , wurden aus zwei Centaurium-Arten isoliert und 3-Hydroxy-1,2,5,6,7-pentamethoxyxanthon wurde aus den Wurzeln von Polygala japonica isoliert. Das natürliche Vorkommen von pentaoxygenierten, hexaoxygenierten und dimeren Xanthonen wurde von Peres und Nagem untersucht.

2.2. Xanthonglykoside

Einundsechzig natürlich vorkommende glykosylierte Xanthone, von denen neununddreißig neue Verbindungen sind, wurden überwiegend in den Familien Gentianaceae und Polygalaceae als C- oder O-Glykoside beschrieben. Die Einzelheiten der natürlich vorkommenden Xanthonglykoside wurden überprüft, und es wurde auch eine Unterscheidung zwischen C-Glykosiden und O-Glykosiden getroffen. In C-Glykosiden verbindet die C-C-Bindung den Zuckerteil mit dem Xanthonkern und sie sind resistent gegen saure und enzymatische Hydrolyse, während die O-Glykoside eine typische glykosidische Bindung aufweisen.

2.2.1. C-Glykoside

C-Glykoside sind selten; so wurden nur sieben C-Glykoside in der Übersicht von Sultanbawa und 17 in der Übersicht von Al-Hazimi erwähnt. Mangiferin und Isomangiferin sind die am häufigsten vorkommenden C-Glykoside. Mangiferin (2,-C-β-D-Glucopyranosyl-1,3,6,7-Tetrahydroxyxanthon) ist in Angiospermen und Farnen weit verbreitet und wurde erstmals aus Mangifera indica isoliert. Ein Isomer, Isomangiferin (4-C-β-D-Glucopyranosyl-1,3,6,7-tetrahydroxyxanthon), wurde aus den oberirdischen Teilen von Anemarrhena asphodeloides isoliert. Homomangiferin (2-C-β-D-Glucopyranosyl-3-methoxy-1,6,7-trihydroxyxanthon) wurde ebenfalls aus der Rinde von Mangifera indica isoliert. Im Jahr 1973 wurde ein weiteres Glycoxanthon (2-C-β-D-Glucopyranosyl-1,3,5,6-Tetrahydroxyxanthon) mit einem anderen Oxidationsmuster als Mangiferin in Canscora decussate gefunden. Arisawa und Morita haben das tetraoxygenierte Xanthonglykosid 2-C-β-D-Glucopyranosyl-5-methoxy-1,3,6-trihydroxyxanthon aus Iris florentina isoliert.

2.2.2. O-Glykoside

Mehr als 20 Xanthon-O-Glykoside sind bekannt. Einige davon stammen aus natürlichen Quellen, nämlich Gentiacaulosid aus Gentiana acaulis, Gentiosid aus G. lutea und Swertianolin aus Swertia japonica . Ihr natürliches Vorkommen ist auf die Familie der Gentianaceae beschränkt. Das erste Xanthon-O-Glycosid, Norswertianin-1-O-glucosyl-3-O-glucosid, wurde aus S. perennis isoliert. Ein tetraoxygeniertes Xanthon-O-Glykosid (3,7,8-Trihydroxyxanthon-1-O-β-Laminaribiosid) wurde aus der Farnart isoliert. 1-Hydroxy-7-methoxy-3-O-primeverosylxanthon und 1-Methoxy-5-hydroxyxanthon-3-O-rutinosid wurden aus Gentiana-Arten und Canscora decussata isoliert.

2.3. Prenylierte und verwandte Xanthone

Unter 285 prenylierten Xanthonen wurden 173 als neue Verbindungen beschrieben. Das Vorkommen von prenylierten Xanthonen ist auf die Pflanzenarten der Familie Guttiferae beschränkt. Zu den wichtigsten C5-Einheiten der Substituenten gehörten die häufig vorkommende 3-Methylbut-2-enyl- oder Isoprenylgruppe wie in Isoemericellin und die weniger häufige 3-Hydroxy-3-methylbutylgruppe wie in Nigrolinaxanthon P bzw. 1,1-Dimethylprop-2-enyl wie in Globuxanthon. Prenylierte Xanthone, Caloxanthon O und Caloxanthon P, wurden aus Calophyllum inophyllum und polyprenylierte Xanthone und Benzophenone aus Garcinia oblongifolia isoliert.

2.4. Xanthonolignoide

Natürlich vorkommende Xanthonolignoide sind selten, so dass nur fünf Verbindungen bekannt sind. Das erste Xanthonolignoid wurde von Castelão Jr. et al. aus Kielmeyera-Arten isoliert. Sie isolierten auch zwei weitere Xanthonolignoide namens Cadensins A und B aus Caraipa densiflora. Ein Xanthonolignoid, Kielcorin, wurde aus Hypericum-Arten gewonnen. Kürzlich wurde Kielcorin auch aus Vismia guaramirangae , Kielmeyera variabilis und Hypericum canariensis isoliert, während Cadensin C und Cadensin D aus Vismia guaramirangae und Hypericum canariensis berichtet wurden.

2.5. Bisxanthone

Insgesamt wurden bisher zwölf Bisxanthone, fünf aus höheren Pflanzen, eines aus Flechten und sechs aus Pilzen, beschrieben. Dazu gehören die Jacarelhyperole A und B aus den oberirdischen Teilen von Hypericum japonicum sowie das dimere Xanthon und das Globulixanthon E aus den Wurzeln von Symphonia globulifera. Drei C2-C2′-dimere Tetrahydroxyxanthone, Dicerandrole A, B und C, wurden auch aus dem Pilz Phomopsis longicolla isoliert.

2.6. Sonstiges

Xanthone mit anderen als den oben genannten Substituenten gehören zu dieser Gruppe. Xanthofulvin und Vinaxanthon wurden aus Penicillium-Arten isoliert. Eine polyzyklische Substanz (Xanthopterin) mit der Fähigkeit, die Expression des HSP47-Gens (Hitzeschockprotein) zu hemmen, wurde aus der Kulturbrühe einer Streptomyces-Art isoliert. Xantholiptin ist ein potenter Inhibitor der Kollagenproduktion, die durch die Behandlung mit TGF-b in menschlichen Hautfibroblasten induziert wird. Xanthone wurden mit verschiedenen Methoden synthetisiert. Die Elemente der Synthesemethoden wie Bausteine, Diels-Alder-Reaktion und heterogene Katalysatoren wurden ebenfalls besprochen.

3. Methoden zur Isolierung und Charakterisierung von Xanthonen

Pflanzen-Xanthone werden üblicherweise durch Säulenchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung verschiedener Lösungsmittelmischungen mit zunehmender Polarität isoliert. Xanthonglykoside werden normalerweise aus MeOH kristallisiert. Sie können auch mittels TLC und HPLC durch Vergleich mit authentischen Proben getrennt und identifiziert werden. Die Struktur der Xanthone wurde auf der Grundlage von UV-, IR-, MS- und NMR-Daten bestimmt. Die präparative TLC auf Kieselgel unter Verwendung von AcOEt, MeOH und H2O (21 : 4 : 3) als mobile Phase wurde in Fällen schwieriger Trennung eingesetzt. Häufig verwendete Lösungsmittel in der TLC sind auf Polyamid MeOH-H2O (9 : 1) und MeOH-H2O-AcOH (90 : 5 : 5); auf Cellulose HOAc (5-30%); auf Kieselgel Py-H2O-AcOEt-MeOH (12 : 10 : 80 : 5) und AcOEt-MeOH-H2O (21 : 4 : 3), und die Chromatoplatten werden unter UV-Licht betrachtet. In bestimmten Fällen hat sich das Besprühen mit 5% KOH in MeOH oder 5% wässriger H2SO4 als vorteilhaft erwiesen. Polyamidsäulen werden häufig für die Trennung von Xanthonglykosiden verwendet. Die Reinigung von Xanthonen auf einer Sephadex LH20-Säule ist ebenfalls durchgeführt worden. Xanthone werden auch aus dem Harz von Garcinia hanburyi und aus den Fermentationsprodukten eines endophytischen Pilzes Phomopsis isoliert.

HPLC hat sich als die beste Technik zur Trennung, Identifizierung und Quantifizierung von Xanthonen erwiesen. Für natürlich vorkommende Xanthone wurden mehrere HPLC-Methoden entwickelt, bei denen mikroporöses, chemisch gebundenes Kieselgel (Micropak CN-Säule) und die Lösungsmittel Hexan-Chloroform (13 : 7, v/v), Isooctan-CHCl3 (3 : 17, v/v) oder Dioxan-Dichlormethan (1 : 9) verwendet werden, die mit einem UV-Detektor bei 254 nm nachgewiesen werden. Die polaren Aglykone sowie die Glykoside der Xanthone werden ebenfalls auf Umkehrphasensäulen (und C18) mit Acetonitril-Wasser als mobiler Phase aufgetrennt. Hochgeschwindigkeits-Gegenstromchromatographie (HSCCC) und Hochleistungs-Zentrifugalpartitionschromatographie (HPCPC) wurden auch für die Trennung und Isolierung von Mangiferin und Neomangiferin aus einem Extrakt von Anemarrhena asphodeloides bzw. von α-Mangostinen und γ-Mangostinen aus dem Perikarp der Mangostan-Frucht verwendet.

3.1. Ultraviolett-Sichtbar-Spektroskopie (UV)

Die Technik der ultraviolett-sichtbaren Spektroskopie ist nützlich für die Lokalisierung freier Hydroxylgruppen in Xanthonen. Insbesondere die OH-Gruppe an Position 3 lässt sich durch Zugabe von NaOAc leicht nachweisen, was zu einer bathochromen Verschiebung der Banden bei 300-330 nm mit erhöhter Intensität führt. Drei oder vier Banden mit maximaler Absorption finden sich immer im Bereich 220-410 nm, und es ist bemerkenswert, dass alle Banden eine hohe Intensität aufweisen. Die meisten Substanzen zeigen eine ausgeprägte Absorption im Bereich von 400 nm, was ihre gelbe Farbe erklärt.

3.2. Infrarot-Spektroskopie (IR)

Die Carbonylgruppe in Xanthonen ist in IR-Spektren immer leicht als starke Bande (Streckfrequenz) im Bereich von 1657 cm-1 nachweisbar. Das Vorhandensein einer Hydroxylgruppe in der 1- oder 8-Position senkt die Frequenz durch Wasserstoffbrückenbindungen auf etwa 1650 cm-1 ab. Substituenten in der 3- oder 6-Position des Xanthonkerns können eine deutliche Auswirkung auf die Carbonyl-Streckfrequenz haben.

3.3. Protonen-Kernspinresonanzspektroskopie (1H NMR)

1D- und 2D-NMR-Spektren (1H, 13C, DEPT, COSY, TOCSY, HROESY, HSQC, HMBC und NOESY) wurden zur Charakterisierung der Xanthone verwendet. Das 1H-NMR-Spektrum erscheint überwiegend im Bereich von 0-12 ppm unterhalb des Referenzsignals von TMS. Das Integral der Signale ist proportional zu der Anzahl der vorhandenen Protonen. Die 1H-NMR gibt Aufschluss über das Substitutionsmuster an jedem Ring. Acetylierte Derivate wurden bei der Strukturbestimmung von Glykosiden verwendet. Die Anzahl und die relative Position der Acetyl- und Methoxygruppen kann durch Beobachtung der Verschiebung der Absorptionsposition der aromatischen Protonen bestimmt werden, die beim Austausch der Methoxygruppe durch eine Acetylgruppe auftritt. Signale zwischen δ 2,40-2,50 deuten auf eine Acetylierung in der Nähe der Carbonylgruppe (Position 1 oder 8) hin, da die Acetylsignale für andere Positionen zwischen δ 2,30 und 2,35 liegen. Bei nicht acetylierten Xanthonen bestätigt das Vorhandensein von wasserstoffgebundenem OH an δ 12-13 ebenfalls die Hydroxylsubstitution an 1 oder 8. Wenn diese Positionen jedoch unsubstituiert sind, erscheint die Absorption für die aromatischen Protonen bei δ 7,70-8,05. Tetraoxygenierte Xanthone, nämlich 1,3,7,8- und 1,3,5,8-, zeigten zwei meta- und zwei ortho-gekoppelte Protonen im 1H-NMR-Spektrum. Sie lassen sich auch dadurch unterscheiden, dass das ortho-gekoppelte Proton im 1,3,7,8-System bei einem niedrigeren Feld erscheint als das des 1,3,5,8-Systems (Bellidifolin). Die Signale der -O-Acetylmethylprotonen des 8-C-Glucosylflavonacetats werden in einem höheren Feld gefunden als die des entsprechenden 6-C-Glucosylflavonacetats. In ähnlicher Weise können 2-C- und 4-C-isomere Glycosyl-Xanthone unterschieden werden.

3.4. Kohlenstoff-Kernresonanzspektroskopie (13C-NMR)

Die Anzahl der Signale im 13C-NMR-Spektrum gibt die Anzahl der verschiedenen Arten von C-Atomen an. Sie gibt Aufschluss über die Gesamtzahl der im Molekül vorhandenen C-Atome. Es ist besonders diagnostisch für die Bestimmung der Zuckerbindung in Di- oder Polysacchariden; das Signal des Kohlenstoffs, der die primären Alkohole trägt, erscheint bei δ 62 in Glucose. Bei Disacchariden, die eine 1-6-Bindung aufweisen, ist dieses Signal auf 67 verschoben. Die chemische Verschiebung für den Carbonylkohlenstoff beträgt 184,5, wenn die Positionen 1 und 8 durch Hydroxylgruppen substituiert sind. Wenn jedoch eine dieser Positionen entweder durch eine Methoxy- oder eine Zuckereinheit besetzt ist, ist das Carbonylsignal um etwa 4 ppm nach oben verschoben. Sind beide Positionen mit einer Methoxygruppe oder einer Zuckergruppe besetzt, beträgt die Aufwärtsverschiebung etwa 10 ppm. Wenn sich Methoxygruppen in Position 1 oder 8 befinden, erscheint die entsprechende Absorption bei δ 60-61, während sie bei etwa 56 erscheint, wenn sich die Methoxygruppe in den übrigen Positionen des Xanthonkerns befindet.

3.5. Massenspektrometrie (MS)

Die Massenspektrometrie ist ebenfalls ein nützliches Instrument für die Strukturaufklärung von Xanthonglykosiden. Prox ermittelte das Fragmentierungsmuster von Mangiferin und verwandten C-Glykosiden. Aritomi und Kawasaki erzielten zufriedenstellende Ergebnisse mit peracetylierten Derivaten derselben und ähnlicher Verbindungen. Im Massenspektrum der O-Glykoside ist kein erkennbarer Molekül-Ionen-Peak zu beobachten, aber ein wichtiger Fragment-Ionen-Peak, der auf den Aglykon-Anteil zurückzuführen ist, erscheint, gefolgt von weiterer Fragmentierung. Signifikante Fragment-Ionen aus dem Verlust von OH, H2O und CHO sind typisch für Xanthone und verwandte Verbindungen mit einem Methoxy-Substituenten in der Nähe der Carbonylgruppe.

4. biologische Aktivitäten von Xanthonen

Pflanzen aus der Familie der Enziangewächse (Gentianaceae) sind vor allem für ihren bitteren Geschmack bekannt, der auf das Vorhandensein von Xanthonen zurückzuführen ist, und werden in traditionellen Heilmitteln gegen Appetitlosigkeit und Fieber eingesetzt und sind immer noch in vielen „Stärkungsmitteln“ enthalten. Für Xanthone und Iridoide aus Enziangewächsen wurden einige spezifische Aktivitäten berichtet. Xanthone (insbesondere Mangiferin) sollen das ZNS stimulieren und eine entzündungshemmende Wirkung haben. Für Bellidifolin und Swerchirin wurde eine starke blutzuckersenkende Wirkung festgestellt. Ein Rohextrakt aus Swertia soll eine insektenabweisende Wirkung haben. Die Extrakte der meisten Swertia-Arten weisen eine mutagene Wirkung auf. Ein Extrakt aus S. paniculata wird im indischen Medizinsystem als bitteres Tonikum und bei der Behandlung einiger psychischer Störungen verwendet. Ein Extrakt aus S. hookeri wird bei der Behandlung von mikrobiellen Infektionen und als Stimmungsaufheller verwendet. Das aus S. franchetiana isolierte Swertifranchesid erwies sich als potenter Inhibitor der DNA-Polymerase-Aktivität der reversen Transkriptase des Humanen Immundefizienz-Virus-1. Natürlich vorkommende Xanthone haben sich aufgrund ihrer bemerkenswerten pharmakologischen und anderen biologischen Aktivitäten zu einer wichtigen Klasse von organischen Verbindungen entwickelt. Es wurde inzwischen festgestellt, dass eine Reihe von Pflanzenprodukten, die regelmäßig als Chemotherapeutika verwendet werden, Xanthone als aktive Bestandteile enthalten. Mangiferin war das erste Xanthon, das pharmakologisch untersucht wurde, und es wurde festgestellt, dass es ein breites Spektrum an biologischen Aktivitäten aufweist. Es hemmt die Monoaminoxidase, wirkt kardiotonisch, krampflösend und choleretisch. Auch eine ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung wurde für Mangiferin beobachtet. Mangiferin enthaltende orale und topische Präparate eignen sich für die Behandlung von Krankheiten, die durch Herpesviren verursacht werden. Es wurde festgestellt, dass Mangiferin die Leber von Ratten vor Hypoxie in großer Höhe schützt. Andererseits haben Ghosal und Chaudhuri bei Mäusen und Ratten die entgegengesetzte ZNS-depressive Wirkung von Xanthon-O-Glykosiden beobachtet. Das Antimalariamittel AYUSH-64 enthält S. chirata als einen der Inhaltsstoffe. Es wird berichtet, dass Xanthone aus S. chirata eine ZNS-Depression hervorrufen. Der Gesamtextrakt von S. chirata zeigte eine signifikante Antifeedant-Aktivität gegen Jute-Semilooper. Norswertianolin, ein O-Glykosid, hat Berichten zufolge eine antituberkuläre Wirkung. Die O-Glykoside von S. purpurascens sind dafür bekannt, dass sie bei Albinoratten und Mäusen eine ZNS-Depression hervorrufen. Die Xanthone von Mammea americana zeigten eine hemmende Wirkung auf Sarkom-180-Tumorzellen. 1,8-Dihydroxy-3,5-dimethoxyxanthon (Swerchirin), isoliert aus der Hexanfraktion von Swertia chirayita, hat eine sehr signifikante blutzuckersenkende Wirkung bei nüchternen, gefütterten, glukosebeladenen und mit Tolbutamid vorbehandelten Albinoratten. Die Senkung des Blutzuckerspiegels bei männlichen CF-Albino-Ratten um 40 % betrug bei oraler Verabreichung 23,1 mg/kg. Swertia-Arten wurden auch auf das Vorhandensein von essentiellen Elementen untersucht. Es wurde berichtet, dass Xanthone hepatoprotektive, antimikrobielle, antikarzinogene, antileptische, antioxidative, anticholinerge, mutagene und strahlenschützende, immunmodulatorische, knochenresorptionshemmende und antiparasitäre, neuraminidasehemmende, malariabekämpfende, antikomplementäre, antimykotische und algizide sowie anti-HIV-Aktivität aufweisen, und kardioprotektive, antitumorale, antibakterielle, antidiabetische, antihyperlipidämische, antiatherogene, immunmodulatorische, entzündungshemmende, geschwürshemmende, antivirale, antimykotische, antidiabetische, hypolipidemisch, analgetisch, antiasthmatisch, antihistaminisch, antiamöbisch, harntreibend, antidiarrhoisch, larvizid, ovizid, antiprotozoisch, antileptospiral, anti-TMV und krebshemmend. Xanthone aus S. mussotii wurden auf ihre Anti-Hepatitis-B-Virus-Aktivität an der Zelllinie HepG 2.2.15 untersucht; sie zeigten eine signifikante Aktivität bei der Hemmung der DNA-Replikation des Hepatitis-B-Virus mit IC50-Werten von 0,01 mM bis 0,13 mM.

5. Biosynthese von Xanthonen

Biosynthetisch sind Xanthone von gemischtem Shikimat- und Acetat-Ursprung (Abbildung 1). So verliert Phenylalanin, das aus Shikimat gebildet wird, zwei Kohlenstoffatome aus der Seitenkette und wird zu m-Hydroxybenzoesäure oxidiert. Diese verbindet sich mit drei Acetat-Einheiten (über Malonat) zu einem Zwischenprodukt. Das Shikimat-Acetat-Zwischenprodukt unterliegt einem Ringschluss, der zu einem substituierten Benzophenon führt, das durch eine oxidative Phenolkupplung den zentralen Ring der Xanthon-Einheit bildet. Diese oxidative Kopplung kann auf zwei Arten erfolgen, je nachdem, ob das Benzophenon in ortho- oder in para-Stellung zum Hydroxylsubstituenten im potenziellen B-Ring gefaltet wird, um 1,3,5-Trihydroxyxanthon (1) bzw. das 1,3,7-substituierte Analogon Gentisin (2) zu erhalten. Je nach Ausrichtung des Zwischenprodukts können also zwei verschiedene Hydroxylierungsmuster gefunden werden. Der Gesamtweg wurde experimentell durch Versuche mit Gentiana lutea nachgewiesen.