Abstract

Mit der Einführung einer neuen Generation von oralen Antikoagulanzien wurden die mit der Verwendung von Warfarin verbundenen erheblichen Belastungen sowohl für den Patienten als auch für das Gesundheitssystem gemildert. Dennoch fehlt es an einem Mittel oder einem Protokoll für die Umkehrung dieser neuen Antikoagulanzien im Falle einer akuten Blutung. Unser Fall einer Patientin, die mit einer vaginalen Blutung ins Krankenhaus eingeliefert wurde, während sie Rivaroxaban einnahm, verdeutlicht die Schwierigkeiten bei der Behandlung ohne ein klares Protokoll oder Mittel zur Umkehrung der Antikoagulation.

1. Einleitung

Seit Jahrzehnten ist Warfarin, ein Hemmstoff der hepatischen Synthese von Vitamin-K-abhängigen Gerinnungsfaktoren, die Hauptstütze der ambulanten Antikoagulation. Jährlich wird Warfarin in zweistelliger Millionenhöhe verschrieben, da es für eine Vielzahl von Indikationen eingesetzt wird, u. a. zur Behandlung/Vorbeugung von venösen Thromboembolien und zur Prophylaxe von nichtvalvulärem Vorhofflimmern und Herzklappenersatz. Aufgrund des engen therapeutischen Fensters, des verlängerten Wirkeintrittes und des variablen Ansprechens, die alle vor dem Hintergrund verschiedener medikamentöser Wechselwirkungen gehandhabt werden müssen, erfordert es eine genaue Überwachung, was es zu einem problematischen Medikament sowohl für den Patienten als auch für den Arzt macht. Mit der Einführung einer neuen Generation von oralen Antikoagulanzien – den direkten Faktor-Xa-Inhibitoren Rivaroxaban (Xarelto) und Dabigatran (Pradaxa) sowie dem direkten Thrombininhibitor Apixaban (Eliquis) – wurden viele dieser Belastungen für den Patienten und das Gesundheitssystem verringert. Diese Medikamente erfordern keine engmaschige Überwachung der Antikoagulationsparameter; sie haben weniger Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten durch Cytochrom-Enzyme und keine Einschränkungen bei der Ernährung, was sie bequemer macht, während ihre Wirksamkeit gleich oder besser ist als die von Warfarin. Inzwischen hat die FDA sie für weitere Indikationen zugelassen, was die Zahl der Anwender in den kommenden Jahren zweifellos erhöhen wird. Da immer mehr Ärzte diese oralen Antikoagulanzien in ihre Praxis aufnehmen, ist mit einer gleichzeitigen Zunahme von Folgeerkrankungen zu rechnen, von denen die akuten Blutungen die wichtigste sind. Es gibt kein Mittel zur sofortigen Umkehrung der neuen oralen Antikoagulanzien im Status quo, und die Behandlung solcher Fälle kann schwierig sein, wie bei unserer Patientin zu sehen war.

2. Fallvorstellung

Eine 39-jährige Frau mit einer schizoaffektiven Störung in der Vorgeschichte und bilateralen Lungenembolien, die mit Rivaroxaban behandelt wurde, stellte sich in der Notaufnahme mit einer zweiwöchigen Vorgeschichte vaginaler Blutungen vor. Sie gab Müdigkeit, Atemnot und Benommenheit an, während sie Unterleibskrämpfe und Schmerzen im unteren Rückenbereich mit den Blutungen in Verbindung brachte. Sie gab an, in der Vergangenheit keine anormalen Menstruationsblutungen gehabt zu haben. Sie gab an, dass sie vor etwa sechs Wochen von Warfarin auf Rivaroxaban umgestellt wurde, wobei in den Krankenhausunterlagen vermerkt ist, dass die Umstellung auf Rivaroxaban 20 mg täglich aufgrund von Bedenken hinsichtlich der Nichteinhaltung der Warfarin-Überwachung vorgenommen wurde. Die körperliche Untersuchung ergab einen Blutdruck von 122/70 mmHg, eine Herzfrequenz von 70 Schlägen pro Minute, eine Atemfrequenz von 18 Atemzügen pro Minute mit einer Sauerstoffsättigung von 99 % bei Raumluft und eine Temperatur von 36 °C. Bei der Beckenuntersuchung wurden frisches Blut und Gerinnsel im Vaginalgewölbe festgestellt, und nachdem diese entfernt worden waren, wurde eine Blutung aus einem geschlossenen äußeren Muttermund festgestellt. Die Laboruntersuchungen ergaben einen Hämoglobinwert von 6,8 g/dL, 4,0 g/dL weniger als bei der Routineuntersuchung einen Monat zuvor, eine Thrombozytenzahl von 266.000/μL, eine Prothrombinzeit von 14,1 Sekunden, eine aktivierte partielle Thromboplastinzeit von 27,2 Sekunden und einen INR-Wert von 1,3.

In der Notaufnahme wurde sie mit intravenöser Flüssigkeit versorgt und erhielt 1.800 Einheiten intravenöses aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC) gemäß dem Protokoll der Notaufnahme, um eine Umkehr der Antikoagulation zu versuchen. Bei der Aufnahme wurde die Hämatologie konsultiert, die empfahl, Rivaroxaban abzusetzen, zwei Einheiten gepackter roter Blutkörperchen zu transfundieren und die PCC-Therapie wegen des erhöhten Thromboserisikos abzubrechen. Am nächsten Tag blutete die Patientin weiter, ihr Hämoglobin sank von 8,3 g/dl nach der ersten Transfusion auf 5,7 g/dl, und die von der Gynäkologie empfohlenen Versuche, die Blutung mit 2,5 mg konjugiertem Östrogen intravenös zu stoppen, blieben erfolglos. Am dritten Aufnahmetag erhielt die Patientin weitere 4 Einheiten gepackter roter Blutkörperchen, wodurch sich der Hämoglobinwert auf 8,3 g/dl verbesserte. Wiederholte Gerinnungsuntersuchungen ergaben eine Prothrombinzeit von 14,6 Sekunden, eine aktivierte partielle Thromboplastinzeit von 21,5 Sekunden und einen INR-Wert von 1,3 (Tabelle 1). In der Gynäkologie wurde eine Ballontamponade versucht, die ebenfalls keine Blutstillung bewirken konnte. Nach Besprechung der Auswirkungen auf ihre Fruchtbarkeit war die Patientin mit einer Dilatation und Kürettage mit Endometriumablation am nächsten Tag einverstanden, was zu einem Stillstand der Blutung und einer Stabilisierung des Hämoglobins auf 9,5 g/dl führte, nachdem eine zusätzliche Einheit gepackter roter Blutkörperchen transfundiert worden war. Sie wurde unter Fondaparinux mit hämatologischer Nachkontrolle entlassen.

3. Diskussion

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass unsere Patientin mit einer Vorgeschichte von unprovozierten Lungenembolien, die mit Rivaroxaban behandelt wurde, sich mit einer endometrialen Blutung vorstellte, die Versuche zur Blutstillung einschließlich erfolgloser mechanischer Kompression und PCC erforderlich machte und schließlich eine Endometriumablation erforderte. Die auslösende Ursache für die endometriale Blutung war wahrscheinlich eine zugrunde liegende anatomische Anomalie, die durch die Einnahme von Rivaroxaban provoziert wurde, da es keine Berichte über endometriale Blutungen als spezifische Nebenwirkung des Medikaments gibt. Erschwerend kam hinzu, dass die Patientin den Ärzten unterschiedliche Angaben über die Häufigkeit der Tabletteneinnahme machte, indem sie einige darüber informierte, dass sie die Tabletten einmal täglich einnahm, und anderen mitteilte, dass sie sie zweimal täglich einnahm, was zu supratherapeutischen Antikoagulationswerten hätte führen können.

Das akute Management einer Blutung während der Einnahme von Rivaroxaban ist eine Herausforderung für jeden Arzt. In unserem Fall wurde der Patient auf der Grundlage des Notaufnahmeprotokolls des Krankenhauses mit PCC behandelt. Dieses Protokoll basierte auf einer Studie, in der die Wirksamkeit von PCC zur Umkehrung der gerinnungshemmenden Wirkung von Rivaroxaban beschrieben wurde. Seit der Veröffentlichung dieser Studie ist man skeptisch, ob PCC ein Gegenmittel für die Umkehrung ist. Erstens wurde sie an gesunden, nicht blutenden Probanden durchgeführt, und zur Messung der Umkehrung wurden das endogene Thrombinpotenzial und die Prothrombinzeit herangezogen, die beide suboptimale Methoden zur Überwachung von Rivaroxaban sind. Die Empfindlichkeit der Prothrombinzeit variiert je nach verwendetem Reagenz, und es gibt keine standardisierte Umrechnung für die Verwendung in verschiedenen Labors und Institutionen. Darüber hinaus hat sich in Tiermodellen gezeigt, dass eine Verbesserung dieser Gerinnungsuntersuchungen nicht immer mit einer Verringerung der klinischen Blutungen korreliert und dass die bei den Laborparametern beobachtete Verbesserung nicht immer von Dauer ist. Die Verfügbarkeit und die Kosten sind zusätzliche Hindernisse, die den weit verbreiteten Einsatz von PCC einschränken.

Weiterhin ist die Anwendung von PCC in unserem Fall mit einem erhöhten Risiko für thrombotische Komplikationen wie venöse Thromboembolien, disseminierte intravaskuläre Gerinnung, mikrovaskuläre Thrombosen und Myokardinfarkte verbunden, was angesichts der Vorgeschichte unseres Patienten mit unprovozierten Lungenembolien ein erhebliches Problem darstellte. Ohne Abklärung einer möglichen Thrombophilie hätte die Einnahme von PCC ihr Risiko für eine dieser Folgen erhöhen können. Diese Besorgnis wurde von den hämatologischen Beratern geteilt, die der Meinung waren, dass das Risiko einer zusätzlichen Gerinnselbelastung für die Patientin die Fortsetzung der in der Notaufnahme begonnenen PCC nicht rechtfertigte. Dieses Thromboserisiko muss von Fall zu Fall, je nach Indikation für die Antikoagulation, abgewogen werden. So kann beispielsweise bei einem Patienten, der wegen nichtvalvulärem Vorhofflimmern antikoaguliert wird, ein anderer Schwellenwert für die Besorgnis des Arztes gelten als bei einem Patienten mit einem zugrunde liegenden hyperkoagulierbaren Zustand, der wegen einer venösen Thromboembolie behandelt wird. Der Einsatz von PCC bei einer größeren Blutung ist nach wie vor umstritten, und derzeit ist es von der FDA nicht als Mittel zur akuten Umkehrung zugelassen.

Im Gegensatz dazu wird bei Blutungen unter Warfarin ein klares Protokoll für die sofortige Umkehrung auf der Grundlage des INR erstellt, das das Ergebnis umfangreicher Untersuchungen zu dieser Komplikation ist. Je nach INR-Wert und klinischer Situation werden verschiedene Therapien eingesetzt, wie z. B. das Halten der Warfarin-Dosis, Vitamin-K-Ersatz, gefrorenes Frischplasma (FFP) oder PCC. Jüngste Studien mit den aktuellen Umkehrmodalitäten für Rivaroxaban haben keine vielversprechenden Ergebnisse erbracht. Interventionen wie FFP und rekombinanter aktivierter Faktor VII wurden untersucht und erwiesen sich als unwirksam. Die Menge an Gerinnungsfaktoren in FFP ist relativ gering – eine Dosis PCC enthält die Menge an Gerinnungsfaktoren, die in 8-16 Einheiten FFP enthalten ist – und das Auftauen und Transfundieren solch großer Mengen wäre in einer akuten Situation unpraktisch. Daher umfassen die derzeitigen Therapien eine unterstützende Behandlung einschließlich Erythrozytentransfusionen und lokaler mechanischer Kompression bei kleineren Blutungen. Aufgrund der kürzeren Halbwertszeit von Rivaroxaban (9-13 Stunden im Vergleich zu 20-60 Stunden bei Warfarin) ist die Verabreichung des Medikaments in solchen Fällen wahrscheinlich ausreichend. Je nach Ursache und Schweregrad sollte auch ein chirurgischer Eingriff in Erwägung gezogen werden, insbesondere bei größeren Blutungen.

Versuche zur Entwicklung eines rekombinanten Faktor Xa, der eine sofortige Umkehrung ermöglicht, indem er eine kompetitive Bindungsstelle für den Xa-Inhibitor bereitstellt und ein normales Fortschreiten der Gerinnungskaskade erlaubt, sind im Gange und würden wahrscheinlich eine idyllische Lösung darstellen. Bis dahin ist eine zusätzliche Untersuchung des Nutzens der PCC bei aktiv blutenden Patienten, die Rivaroxaban erhalten, gerechtfertigt. Ihr Einsatz muss von Fall zu Fall sorgfältig geprüft werden, um die bekannten Risiken und den potenziellen Nutzen abzuwägen. Mit der ständig steigenden Zahl von Patienten, die diese neuen oralen Antikoagulanzien verwenden, wird die Häufigkeit von akuten Blutungen, wie sie in unserem Fall auftraten, weiter zunehmen, und die Entwicklung eines Medikaments und eines Protokolls für die sofortige Umkehrung ist von größter Bedeutung, um Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit neuen oralen Antikoagulanzien-induzierten Blutungen zu verhindern.

Interessenkonflikt

Keiner der Autoren hat einen Interessenkonflikt offenzulegen.