Parasitäre Infektionen sind bekanntermaßen schwer zu behandeln und haben sich daher in vielen Teilen der Welt zu einer Bedrohung der öffentlichen Gesundheit entwickelt. Eine dieser Infektionen, die so genannte Chagas-Krankheit, war ursprünglich auf Teile Latein- und Südamerikas beschränkt; durch den weltweiten Reiseverkehr hat sich die Krankheit jedoch verbreitet, so dass sie heute in etwa 20 Ländern endemisch ist und allmählich auch die Grenzen der USA erreicht. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schätzt, dass 10 bis 13 Millionen Menschen chronisch infiziert sind, dass etwa 90 Millionen Menschen dem Risiko einer Infektion ausgesetzt sind und dass jedes Jahr fast 21.000 Menschen an den Folgen der Krankheit sterben, was eine wirksame Behandlung erforderlich macht.

Jetzt haben Forscher der Advanced Computational Drug Discovery Unit an der Tokyo Tech und der School of Tropical Medicine and Global Health an der Nagasaki University einen multimodalen integrierten Ansatz zur Entwicklung potenzieller neuer Anti-Chagas-Therapien entwickelt, indem sie die Grundsätze des auf 3D-Strukturen basierenden Wirkstoffdesigns mit In-vitro-Testmethoden und Röntgenkristallografie kombiniert haben. Dieser Ansatz grenzt das Spektrum der potenziellen Wirkstoffkandidaten effizienter ein. Die Ergebnisse der neuen Studie wurden heute in Scientific Reports in einem Artikel mit dem Titel „In Silico, In Vitro, X-Ray Crystallography, and Integrated Strategies for Discovering Spermidine Synthase Inhibitors for Chagas Disease“ veröffentlicht.

Die Chagas-Krankheit wird durch den Parasiten Trypanosoma cruzi verursacht und durch blutsaugende Triatominen auf den Menschen übertragen, die gemeinhin als „kissing bugs“ oder „Vampirwanzen“ bezeichnet werden. Die derzeitige Behandlung der Krankheit ist in der ersten (akuten) Phase der Infektion weitgehend wirksam, hat aber in der darauf folgenden (chronischen) Phase der Chagas-Krankheit erheblich an Wirksamkeit eingebüßt. Darüber hinaus sind diese Medikamente, die in den 1960er Jahren entwickelt wurden, mit schweren Nebenwirkungen verbunden.

Die Triatominae-Insekten, die auch als Kegelwanzen, Kusswanzen, Mörderwanzen oder Vampirwanzen bekannt sind, tragen den T. cruzi-Parasiten.

In der aktuellen Studie nutzten die Forscher das virtuelle Screening von TSUBAME an der Tokyo Tech, einem der weltweit besten Supercomputer im großen Maßstab. Sie wählten ihr Zielprotein, die Spermidin-Synthase (SpdSyn) von T. cruzi, aufgrund spezifischer struktureller Merkmale und Eigenschaften aus, die auf seine Bedeutung für das Überleben in einer anderen Trypanosoma-Art hinweisen. Wenn das Protein für das Überleben einer Art erforderlich ist, könnte die Hemmung dieses Proteins ein potenzieller Wirkmechanismus für ein Medikament sein, das gegen den Parasiten wirkt, der die Chagas-Krankheit verursacht.

„Um ein neuartiges Medikament gegen die Chagas-Krankheit zu entwickeln, haben wir mit unserem Supercomputer ‚TSUBAME2.5‘ 4,8 Millionen kleine Moleküle gegen das Zielprotein Spermidin-Synthase (SpdSyn) virtuell gescreent und in vitro Enzymtests durchgeführt, um die halbmaximalen Hemmkonzentrationen zu bestimmen“, schreiben die Autoren. „Wir identifizierten vier Trefferverbindungen, die T. cruzi SpdSyn (TcSpdSyn) durch in silico und in vitro Screening hemmen. Außerdem haben wir die Struktur des Komplexes aus TcSpdSyn und der Hit-Verbindung mit Hilfe der Röntgenkristallographie bestimmt, die zeigt, dass die Hit-Verbindung an die Putrescin-Bindungsstelle bindet und über eine Salzbrücke mit Asp171 interagiert.“

Das Forscherteam konzentrierte sich auf SpdSyn als Zielprotein, das aus dem hauseigenen Websystem iNTRODB stammt, das die Auswahl von Zielproteinen für Medikamente gegen vernachlässigte Tropenkrankheiten, insbesondere für Trypanosomiasis, erleichtert. Dieses System liefert Informationen über Trypanosomalproteine mit nützlichen Anmerkungen, einschließlich der Proteinstruktur aus der Protein Data Bank (PDB) und der Proteininhibitoren aus ChEMBL.

Nach der Auswahl wurden potenzielle Hemmstoffkandidaten durch eine Screening-Suche identifiziert, die als Docking-Simulation bekannt ist – ein strukturbasierter Ansatz für die Entwicklung von Arzneimitteln, bei dem 3D-Simulationen verwendet werden, um Arzneimittelverbindungen rechnerisch an SpdSyn anzupassen. Das Team identifizierte erfolgreich vier arzneimittelähnliche Verbindungen, die virtuelle „Treffer“ waren, bewertete dann ihre Hemmaktivität in vitro und verglich die Ergebnisse mit denen einer Positivkontrolle. Um die potenzielle Aktivität und Bindung weiter zu testen, setzten die Forscher die Röntgenkristallographie ein, um diese vier Verbindungen im Komplex mit der Proteinstruktur zu bestätigen. Durch Interaktionsanalysen für jede Verbindung fanden die Forscher heraus, dass alle vier Verbindungen mit den vorgeschlagenen Zielbindungsstellen über dieselbe Aminosäure, Asp171, interagierten. Darüber hinaus ergab die molekulare Simulation zusätzliche Wechselwirkungsstellen für jede Verbindung, die durch die Docking-Simulation nicht vorhergesagt wurden.

Das Forscherteam ist der Ansicht, dass die Ergebnisse der Studie zeigen, wie vielversprechend die Docking-Simulation für die Identifizierung potenzieller arzneimittelähnlicher Hemmstoffe des Zielproteins und Therapien für die Chagas-Krankheit ist. Sie hoffen, die allgemeine Anwendbarkeit ihres Ansatzes zu demonstrieren und damit die Türen zur Entdeckung von Behandlungen für andere Krankheiten zu öffnen.