Was jeder Arzt wissen muss:

Gebärmutterhalskrebs ist die dritthäufigste Krebsursache bei Frauen weltweit und die zweithäufigste Krebstodesursache bei Frauen in Entwicklungsländern. Am häufigsten tritt Gebärmutterhalskrebs in Mittel- und Südamerika, Afrika und in der Karibik auf. Gebärmutterhalskrebs ist in hohem Maße vermeidbar und daher in den USA eine seltene Krebserkrankung, die nur 2 % aller Krebstodesfälle ausmacht.

Es wird angenommen, dass eine persistierende HPV-Infektion für die meisten Fälle von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich ist und dass Gebärmutterhalskrebs typischerweise auf die Entwicklung präinvasiver Läsionen des Gebärmutterhalses folgt. Screening-Programme für Gebärmutterhalskrebs haben dazu geführt, dass präinvasive Läsionen erkannt und behandelt werden, was in den Ländern, in denen dieses Screening verfügbar ist und genutzt wird, zu einem dramatischen Rückgang der Inzidenz von invasivem Gebärmutterhalskrebs geführt hat.

Außerdem wird erwartet, dass neue Impfungen gegen Hochrisiko-HPV-Stämme zu einem weiteren Rückgang der Inzidenz von invasivem Gebärmutterhalskrebs führen werden. In den USA erkranken vor allem Frauen an invasivem Gebärmutterhalskrebs, die in letzter Zeit nicht an Vorsorgeuntersuchungen teilgenommen haben. Sie sind häufig älter, nicht versichert, haben einen niedrigeren sozioökonomischen Status oder gehören einer Minderheit an.

Gebärmutterhalskrebs hat im Allgemeinen eine günstige Prognose, da er häufig in einem frühen Stadium entdeckt und mit einer Operation oder Chemo-Bestrahlung wirksam behandelt wird. Selbst im fortgeschrittenen Stadium ist die Erkrankung mit Chemo-Bestrahlung gut behandelbar, so dass bei Frauen im Stadium III eine 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 50 % erreicht wird.

Sind Sie sicher, dass Ihre Patientin Gebärmutterhalskrebs hat? Was sollten Sie erwarten?

Gebärmutterhalskrebs wird definitiv durch eine Gebärmutterhalsbiopsie diagnostiziert. Die meisten Frauen mit Gebärmutterhalskrebs im Frühstadium sind asymptomatisch und werden in der Regel nach einem auffälligen Pap-Abstrich diagnostiziert. Frauen mit Krebs im Frühstadium klagen manchmal über wässrigen Scheidenausfluss oder häufiger über Schmierblutungen nach dem Geschlechtsverkehr.

Patientinnen mit fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs haben fast immer irgendeine Form von anormalen vaginalen Blutungen. Frauen im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung können auch Symptome aufweisen, die mit der lokalen Ausbreitung der Krankheit zusammenhängen. Dazu können eine ein- oder beidseitige Harnleiterobstruktion und eine Schwellung der unteren Extremitäten aufgrund einer tiefen Venenthrombose gehören.

Der „klassische Dreiklang“ der Befunde bei fortgeschrittenem Gebärmutterhalskrebs sind Ischiasschmerzen, Beinschwellung und Hydronephrose. Außerdem haben diese Frauen manchmal einen übelriechenden Vaginalausfluss, der von großen nekrotischen Gebärmutterhalstumoren oder Fisteln herrührt.

Achtung vor anderen Erkrankungen, die Gebärmutterhalskrebs vortäuschen können:

Der Schlüssel zur Diagnose ist die Biopsie. Da viele Fälle in den USA präklinisch sind und durch einen Pap-Abstrich und eine Biopsie diagnostiziert werden, ist die Wahrscheinlichkeit einer diagnostischen Verwechslung gering. Eine Situation, die manchmal von Ärzten bei der Untersuchung des Beckens auf abnorme Blutungen beobachtet wird und mit Gebärmutterhalskrebs verwechselt werden kann, ist ein prolabiertes Uterusmyom. In diesem Fall wird bei der Untersuchung des Beckens eine große, vom Gebärmutterhals ausgehende Masse festgestellt. Auch hier kann eine Biopsie Klarheit schaffen, wenn die Diagnose unsicher ist.

Welche Personen haben das größte Risiko, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken:

Die meisten Gebärmutterhalskrebsfälle sind auf eine persistierende HPV-Infektion zurückzuführen, so dass die Risikofaktoren für die Krankheit einem Muster folgen, das für sexuell übertragbare Krankheiten typisch ist. Dazu gehören der erste Geschlechtsverkehr in jungen Jahren, mehrere Sexualpartner (selbst oder mit einem Partner), andere sexuell übertragbare Krankheiten in der Vorgeschichte, die Verwendung von Verhütungsmitteln und eine hohe Parität.

Außerdem werden Rauchen und chronische Immunsuppression, insbesondere infolge einer HIV-Infektion, mit Gebärmutterhalskrebs in Verbindung gebracht. Frauen, die in den USA nicht ausreichend untersucht werden, haben ein erhöhtes Risiko, an Gebärmutterhalskrebs zu erkranken. Dazu gehören unterversicherte Frauen, ethnische Minderheiten, arme Frauen, Frauen, die in ländlichen Gebieten leben, Einwanderer und ältere Frauen. In den USA treten etwa 60 % der Fälle von Gebärmutterhalskrebs bei Frauen auf, die seit mindestens 5 Jahren keinen Pap-Abstrich mehr gemacht haben.

In jüngster Zeit wurden zusätzlich zur Erkennung präinvasiver Läsionen durch den Pap-Abstrich mehrere HPV-Impfstoffe entwickelt, die hauptsächlich auf HPV 16 und 18 abzielen, die karzinogensten Serotypen. Dieser Impfstoff wird derzeit für Mädchen und Frauen zwischen 9 und 26 Jahren empfohlen. Die Verabreichung dieses Impfstoffs vor Beginn der sexuellen Aktivität maximiert im günstigsten Fall die Prävention einer HPV-Infektion. Die zusätzliche Verabreichung dieses Impfstoffs an Frauen jeden Alters mit Dysplasie des Gebärmutterhalses, die zuvor nicht geimpft wurden, scheint die Rate der nachfolgenden Eingriffe zur Behandlung der Dysplasie zu verringern und kann somit einige Gebärmutterhalskrebsarten verhindern.

Gebärmutterhalskrebs wird klinisch nach den Leitlinien der Internationalen Föderation für Gynäkologie und Geburtshilfe (FIGO) eingeteilt (Tabelle I). Dies ist vor allem darauf zurückzuführen, dass die meisten Fälle in Ländern mit begrenzten Ressourcen diagnostiziert werden; in diesen Ländern ist eine fortgeschrittene Bildgebung möglicherweise nicht verfügbar. Darüber hinaus werden viele Frauen mit Gebärmutterhalskrebs mit einer primären Bestrahlung behandelt, so dass das chirurgische Staging nicht übernommen wurde.

Die Verfahren, die für das FIGO-Staging verwendet werden können, beschränken sich auf die folgenden:

• Physikalische Untersuchung.

• Kolposkopie mit Biopsie (mikroskopische Untersuchung des Gebärmutterhalses mit Hilfe von Essigsäure oder anderen Mitteln, die Gebärmutterhalsläsionen hervorheben).

• Röntgenuntersuchung der Brust.

• Kegelbiopsie (Herausschneiden eines großen Stücks des Gebärmutterhalses) kann verwendet werden, wenn die Gebärmutterhalsbiopsie unzureichend ist oder zur genauen Beurteilung mikroinvasiver Erkrankungen.

In ausgewählten Fällen können eine Zystoskopie, eine Proktoskopie oder ein Bariumeinlauf, eine intravenöse Pyelographie oder alternative bildgebende Verfahren zur Beurteilung einer Harnleiterobstruktion und Knochenaufnahmen angezeigt sein und für das FIGO-Staging verwendet werden. CT, MRT, Positronenemissionstomographie (PET) und chirurgische Lymphknotenentnahmen werden häufig bei der Abklärung eines Gebärmutterhalskrebses eingesetzt, wenn sie zur Verfügung stehen, ändern aber nicht das FIGO-Stadium. Diese Untersuchungen liefern oft zusätzliche prognostische Informationen und beeinflussen die klinische Entscheidungsfindung.

Staging

Siehe Tabelle I. TNM- und Figo-Staging-Tabellen für Gebärmutterhalskrebs.

Stadium I

Krebserkrankungen im Stadium I sind auf den Gebärmutterhals beschränkt. Krebserkrankungen, die klinisch nicht sichtbar sind, werden als Stadium IA eingestuft und werden definitionsgemäß nur mikroskopisch durch Kolposkopie und/oder Gebärmutterhalsbiopsie nachgewiesen. Stadium IA wird je nach Tiefe der Invasion weiter unterteilt in die Stadien 1A1 (mikroinvasive Erkrankung“; 3 mm oder weniger) und 1A2 (>3 mm und <5 mm). Mikroskopische Läsionen werden als 1B-Krankheit eingestuft, wenn die Biopsie eine Invasionstiefe von 5 mm oder mehr ergibt oder die Läsion einen Durchmesser von 7 mm oder mehr hat. Jeder Tumor, der auf den Gebärmutterhals beschränkt und klinisch sichtbar ist, gilt als Stadium IB; Läsionen, die 4 cm oder weniger groß sind, gelten als Stadium IB1, und solche, die größer als 4 cm sind, als Stadium IB2.

Stadium II

Läsionen, die sich über den Gebärmutterhals hinaus erstrecken (mit Ausnahme der Gebärmutter), aber nicht bis zur Beckenwand oder zum unteren Drittel der Vagina, gelten als Stadium II. Tumoren im Stadium II, die das Parametrium nicht betreffen, gelten als Stadium IIA (unterteilt in IIA1 4 cm oder weniger, IIB2 >4 cm). Tumoren, die das Parametrium klinisch einbeziehen, gelten als Stadium IIB. Der Befall des Parametriums wird durch eine gründliche rektovaginale Untersuchung durch einen Arzt mit Erfahrung in der Beurteilung von Gebärmutterhalskrebs beurteilt. Diese Untersuchung kann in der Praxis unzumutbar sein, so dass eine Untersuchung unter Narkose erforderlich sein kann.

Stadium III

Tumore, die das untere Drittel der Vagina befallen, ohne sich auf die Seitenwand auszudehnen, gelten als Stadium IIIA. Tumore, die sich bis zur Beckenseitenwand ausdehnen oder zu einer Hydronephrose oder einer nicht funktionierenden Niere führen, werden als Stadium IIIB eingestuft. Die Ausdehnung auf die Beckenseitenwand wird durch eine pelvine und rektovaginale Untersuchung durch einen erfahrenen Arzt festgestellt.

Stadium IV

Ein Tumor, der sich über das Becken hinaus in die angrenzende Darm- oder Blasenschleimhaut ausdehnt, gilt als Stadium IVA. Eine Biopsie mittels Zystoskopie oder Proktoskopie ist zur Bestätigung der Diagnose erforderlich und sollte immer dann durchgeführt werden, wenn Frauen große Läsionen aufweisen oder der klinische Verdacht auf eine Organbeteiligung besteht (d. h. Symptome oder Hämaturie). Eine Ausbreitung der Krankheit auf andere entfernte Organe gilt als Stadium IVB.

Röntgenuntersuchungen

Frauen mit einer Erkrankung im Stadium IB2 oder höher sollten mit zusätzlichen bildgebenden Verfahren untersucht werden. Eine Röntgenuntersuchung des Brustkorbs wäre bei diesen Patientinnen angezeigt und würde zu einem Upstaging führen, wenn eine Erkrankung außerhalb des Beckens bestätigt wird. Andere bildgebende Untersuchungen werden routinemäßig eingesetzt, wenn sie verfügbar sind, ändern aber das Staging nur, wenn eine Hydronephrose festgestellt wird. Die intravenöse Pyelographie kann zwar eingesetzt werden, wird aber in Situationen, in denen ein CT (oder PET-CT) verfügbar ist, im Allgemeinen bevorzugt. Ein kombiniertes PET-CT ist die empfindlichste Methode zur Erkennung verdächtiger Lymphknoten. Die PET-CT ist empfindlicher für die Erkennung positiver Knoten und wird der CT allein vorgezogen, wenn sie verfügbar ist. Wenn PET-CT nicht verfügbar ist, ist CT eine akzeptable Alternative. Die MRT ist in bestimmten Fällen indiziert und eignet sich insbesondere für Tumore, die hoch in der Endozervix liegen. Bei diesen Läsionen handelt es sich häufig um Adenokarzinome, und die MRT hilft bei der Unterscheidung zwischen uterinen und zervikalen Primärläsionen, die unterschiedlich behandelt werden können.

Die körperliche Untersuchung ist das wichtigste Instrument für das Staging von Gebärmutterhalskrebs. Wenn eine aggressive Untersuchung in der Praxis von der Patientin nicht toleriert wird oder ein fortgeschrittener Krebs vermutet wird und eine Zystoskopie oder Proktoskopie erforderlich ist, wird eine Untersuchung unter Narkose empfohlen.

Welche Therapien sollten Sie sofort, d. h. notfallmäßig, einleiten?

Während eine sofortige Behandlung von neu diagnostiziertem Gebärmutterhalskrebs empfohlen wird, beschränkt sich die Notfalltherapie auf die Behandlung von Komplikationen wie Blutungen oder Harnleiterobstruktion. Frauen, bei denen es aufgrund eines Gebärmutterhalstumors zu einer Blutung kommt, können mit einer Vaginalpackung oder der Anwendung eines topischen hämostatischen Mittels wie Monsel’s Lösung behandelt werden.

Wenn diese Techniken die Blutung nicht kontrollieren können, sind eine Embolisierung durch interventionelle Radiologie oder eine hyperfraktionierte externe Strahlentherapie (EBRT) (z. B. 1,5 bis 1,8 Gy/Fraktion zweimal täglich für 2 bis 3 Tage) aggressivere Techniken, die gelegentlich erforderlich sind. Eine Ureterobstruktion sollte, wenn möglich, mit einem Ureterstent oder, wenn ein Stent nicht möglich ist, mit einer perkutanen Nephrostomie behandelt werden.

Wie sollte die erste endgültige Therapie für den Krebs aussehen?

Die Behandlungsempfehlungen für Gebärmutterhalskrebs beruhen in erster Linie auf dem klinischen Stadium und der Beurteilung der Knotenbeteiligung.

Operation

Die Operation ist im Allgemeinen Frauen mit einem niedrigeren Krankheitsstadium und kleineren Läsionen (1A, IB1 und ausgewählte IIA1) vorbehalten. In diesen Fällen werden zunehmend minimal-invasive Verfahren wie Laparoskopie oder Roboterchirurgie eingesetzt.

Strahlentherapie mit gleichzeitiger Chemotherapie (Radiosensibilisierung)

Die Chemostrahlung ist die bevorzugte Behandlung für Frauen mit Erkrankungen im Stadium IB2-IVB. Sie ist auch eine akzeptable Behandlung für Frauen mit einer Erkrankung im frühen Stadium IA2-IB1, die für einen chirurgischen Eingriff nicht in Frage kommen, obwohl die Daten, die den Nutzen einer zusätzlichen radiosensibilisierenden Chemotherapie belegen, bei diesen frühen Tumoren, die bei alleiniger Bestrahlung hohe Heilungsraten aufweisen, weniger aussagekräftig sind.

Die Strahlentherapie kann als intrakavitäre Brachytherapie, externe Strahlentherapie (EBRT) oder beides durchgeführt werden. Die EBRT wird häufig mit einer Chemotherapie kombiniert, in der Regel mit niedrig dosiertem wöchentlichem Cisplatin (40 mg/m2). Bei der intrakavitären Brachytherapie werden radioaktive Isotope mit speziellen Applikatoren (z. B. Fletcher-Suit-Intrauterin-Tandem und Vaginal-Ovoide) direkt in die Gebärmutterhöhle und die Scheidenvorhöfe eingebracht. Der Applikator wird unter Narkose platziert, und die Strahlung wird durch den Applikator appliziert. Dies kann entweder mit der Hochdosis- (HDR) oder der Niedrigdosis-Methode (LDR) erfolgen und hängt von den verfügbaren Ressourcen ab.

In den USA In den USA verwenden die meisten Behandlungszentren die HDR-Methode, da sie ambulant durchgeführt werden kann und weniger als eine Stunde dauert, im Gegensatz zur LDR-Methode, bei der die Strahlenquelle 2-3 Tage lang an Ort und Stelle verbleibt und der Patient während dieser Zeit in einem dafür vorgesehenen Brachytherapie-Raum stationär behandelt wird.

Bei Erkrankungen im Stadium IA2 und höher werden die Lymphknoten des Beckens häufig in die Bestrahlungsfelder einbezogen. Besteht der Verdacht auf eine para-aortale Erkrankung, kann auch eine para-aortale EBRT durchgeführt werden. Das Bestrahlungsfeld ist in der Regel so ausgelegt, dass die Knotenbereiche mindestens eine Region oberhalb des Niveaus über allen verdächtigen oder beteiligten Knoten abgedeckt werden.

Ein typischer Bestrahlungsplan kann EBRT-Dosen von 4000-5000 cGy und Brachytherapie-Dosen von 4000-5000 cGy für zentrale Tumorregionen mit einer Gesamtdosis von 8000-9000 cGy umfassen. Die Reihenfolge von EBRT und Brachytherapie hängt von der Läsion ab und kann sich je nach anfänglichem Ansprechen auf die Therapie ändern.

Chemotherapie

Systemische Chemotherapie wird als Primärbehandlung für Frauen mit Stadium IVB oder rezidivierender Erkrankung eingesetzt. In jüngerer Zeit wird eine systemische Chemotherapie, in der Regel eine Cisplatin-Doublette (mit Gemcitabin, Topotecan oder Paclitaxel), bei lokal begrenzten Erkrankungen mit hohem Risiko (insbesondere im Stadium III oder höher) eingesetzt. Dies kann je nach klinischer Situation vor oder nach der Chemostrahlung verabreicht werden.

Stadienspezifische Behandlung

Stadium IA

Mikroinvasive (IA1) Tumoren können mit einer standardmäßigen („extrafaszialen“) abdominalen oder vaginalen Hysterektomie behandelt werden, es sei denn, bei der Biopsie wird eine lymphovaskuläre Rauminvasion (LVSI) festgestellt oder der Tumor ist ein Adenokarzinom. Im Falle eines Adenokarzinoms wird von vielen eine radikale Hysterektomie empfohlen, selbst bei einer IA1-Erkrankung, obwohl Beobachtungsdaten darauf hinweisen, dass dies möglicherweise nicht notwendig ist. Eine Oophorektomie ist nicht routinemäßig indiziert, es sei denn, es liegt ein Adenokarzinom vor; in diesem Fall sollte die Entfernung der Eierstöcke in Betracht gezogen werden.

Frauen, die einen Fertilitätswunsch haben oder schlechte Operationskandidaten sind, könnten mit einer Kegelbiopsie (chirurgische Entfernung der zervikalen Transformationszone) und einer sorgfältigen Überwachung behandelt werden, wenn die Ränder negativ sind.

Frauen im Stadium IA2 oder IA1 mit LVSI sollten durch radikale Hysterektomie mit bilateraler Lymphknotendissektion im Becken behandelt werden. Eine para-aortale Lymphknotendissektion ist indiziert, wenn eine Beteiligung der Beckenlymphknoten bekannt ist oder vermutet wird. Alle klinisch oder radiologisch verdächtigen para-aortalen Knoten sollten ebenfalls entfernt werden. Die Eierstöcke können belassen werden, wenn kein Verdacht auf einen Befall oder ein Adenokarzinom besteht.

Alternativ kann bei Frauen mit Tumoren im Stadium IA, die nicht für eine Operation in Frage kommen, eine primäre Bestrahlung (in der Regel mit Chemotherapie) durchgeführt werden.

Stadium IB-IIA

Stadium IB1 und ausgewählte Läsionen im Stadium IIA1 können operativ behandelt werden, wenn kein Verdacht auf eine Knotenerkrankung besteht. In diesen Fällen kann eine radikale Hysterektomie mit beidseitiger Entfernung der Beckenlymphknoten durchgeführt werden. Einige sind der Meinung, dass der Fall mit einer Untersuchung der Beckenlymphknoten beginnen sollte. Wenn die Knoten positiv sind, kann die Hysterektomie nicht durchgeführt werden und die Patientin sollte mit einer primären Chemostrahlung behandelt werden. Bei bekanntem oder vermutetem Befall der Beckenlymphknoten ist eine Para-Aortenknotendissektion indiziert, auch wenn auf die Hysterektomie verzichtet wird. Alle klinisch oder radiologisch verdächtigen para-aortalen Knoten sollten ebenfalls entfernt werden.

Frauen mit IB2-IVA-Krankheit, bei denen radiologisch ein Befall der pelvinen oder para-aortalen Lymphknoten festgestellt wurde, sollten eine Lymphknotendissektion in Betracht ziehen. Diese Lymphknotendissektion kann minimalinvasiv oder offen durchgeführt werden, wobei in letzterem Fall das Eindringen in die Bauchhöhle möglichst vermieden werden sollte, um Verwachsungen und nachfolgende Strahlenkomplikationen (extra-peritoneal) zu minimieren. Die extra-peritoneale Lymphknotendissektion zur primären Nodalbeurteilung wird ebenfalls eingesetzt, insbesondere wenn kein PET-CT zur Verfügung steht.

Chemorbestrahlungsschemata für lokal fortgeschrittene Erkrankungen umfassen EBRT mit einer Dosis von 4000-6000 cGy, gleichzeitige Cisplatin- oder Cisplatin-5FU-Chemotherapie, gefolgt von intrakavitärer Brachytherapie. Häufig verwendete Schemata sind:

• Cisplatin 40 mg/m2 wöchentlich mit gleichzeitiger RT 5500-7500 cGy (am häufigsten).

• Cisplatin 70 mg/m2 Tag 1, plus 5-FU 1000 mg/m2/d Tage 1-4 alle 3 Wochen x 2 Zyklen mit gleichzeitiger RT 4930 cGy, dann Cisplatin 70 mg/m2 Tag 1, plus 5-FU 1000 mg/m2/d Tage 1-4 alle 3 Wochen x 2 Zyklen.

Nach einer Chemobestrahlung bei einer Erkrankung im Stadium IB2-IIA kann unter bestimmten Umständen eine einfache Hysterektomie („vollständige Hysterektomie“) durchgeführt werden, insbesondere bei Frauen, deren ursprüngliche Tumore große (>6cm) IB2-Tumore waren, oder in einigen Fällen, in denen der Tumor nicht vollständig auf die Chemobestrahlung anspricht oder keine volle Strahlendosis verabreicht werden konnte.

Fertilitätserhalt

Fertilitätserhaltende Operationen sind eine Option für bestimmte Patienten mit Tumoren im Stadium IA2-IB1. Die Tumoren sollten kleiner als 2 cm sein und eine begrenzte endozervikale Beteiligung aufweisen. Eine chirurgische Behandlung mit radikaler Trachelektomie (Entfernung des Gebärmutterhalses mit Belassung der Gebärmutter) und pelviner Lymphknotendissektion mit oder ohne Entnahme von para-aortalen Lymphknoten wird empfohlen.

Adjuvante Strahlentherapie

Nach der primären Operation bei Erkrankungen im Frühstadium wird eine adjuvante Strahlentherapie für Patientinnen mit chirurgisch-pathologischen Faktoren empfohlen, die ein erhöhtes Risiko für einen Rückfall darstellen. Zu diesen Faktoren gehören:

• große und/oder tief invasive Tumore.

• positive Ränder.

• parametrialer oder Lymphknotenbefall.

In diesen Fällen besteht die adjuvante Behandlung meist aus einer externen Bestrahlung mit radiosensibilisierender Chemotherapie wie oben beschrieben. Die vaginale Manschettenbrachytherapie wird in diesen Fällen nur selten eingesetzt.

Stadium IIB bis IVA („Lokal fortgeschrittene Erkrankung“)

Im Allgemeinen wird davon ausgegangen, dass Patientinnen mit Gebärmutterhalskrebs im Stadium IIB bis IVA eine lokal fortgeschrittene Erkrankung haben und aufgrund des Tumorvolumens und/oder der Unterbrechung geeigneter chirurgischer Ebenen keine Kandidaten für eine erste chirurgische Resektion sind. Viele Ärzte zählen zu dieser Gruppe auch Patienten mit Fällen im Stadium IB2 oder IIA2, bei denen der größte klinische Durchmesser des Tumors mehr als 4 cm beträgt.

Die Standardbehandlung für diese Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ist die oben beschriebene Chemostrahlung, einschließlich EBRT und Brachytherapie. Eine systemische Chemotherapie (in der Regel eine platinhaltige Dublette, wie unten beschrieben) im Anschluss an (oder in einigen Fällen vor) eine Chemostrahlung wird bei dieser Patientengruppe zunehmend eingesetzt, und ihre Rolle wird in zahlreichen laufenden klinischen Studien untersucht.

Stadium IVB oder rezidivierende Erkrankung

Die Chemotherapie wird zur Palliation einer fortgeschrittenen oder rezidivierenden Erkrankung eingesetzt, die nicht durch eine Operation oder Strahlentherapie behandelt werden kann. Nachstehend sind die häufig verwendeten Therapieschemata aufgeführt:

1. Erstlinien-Kombinationschemotherapie (bevorzugt für die Erstbehandlung)

• Cisplatin 50 mg/m2 plus Paclitaxel 135-175 mg/m2 plus Bevacizumab 15 mg/kg an Tag 1 alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität (Median von 6 Zyklen)

• Cisplatin 50 mg/m2 plus Paclitaxel 135 mg/m2 alle 3 Wochen x bis zu 6 Zyklen.

• Paclitaxel 175 mg/m2 an Tag 1 plus Topotecan 0.75 mg/m2/d an den Tagen 1-3 plus Bevacizumab 15 mg/kg an Tag 1 alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität (Median von 6 Zyklen)

• Cisplatin 50 mg/m2 an Tag 1 plus Topotecan 0.75 mg/m2/d Tage 1-3 alle 3 Wochen x bis zu 6 Zyklen.

• Cisplatin 50 mg/m2 Tag 1 plus Vinorelbin 30 mg/m2 Tag 1 und 8 alle 3 Wochen x bis zu 6 Zyklen.

• Cisplatin 50 mg/m2 Tag 1 plus Gemcitabin 1000 mg/m2 Tag 1 und 8 alle 3 Wochen x bis zu 6 Zyklen.

2. Einzeltherapie (häufiger bei rezidivierender Erkrankung)

• Cisplatin 50 mg/m2 alle 3 Wochen.

3. Zweitlinientherapie.

• Topotecan 1,5 mg/m2/d Tage 1-5 alle 3-4 Wochen.

• Paclitaxel 110-200 mg/m2 alle 3 Wochen.

• Vinorelbin 30 mg/m2 Tage 1 und 8 alle 3 Wochen.

• Bevacizumab 15 mg/kg alle 14 Tage.

Carboplatin und nanopartikuläres albumingebundenes (Nab) Paclitaxel (Abraxane) sind als Wirkstoffe mit vielversprechender Aktivität in dieser Population aufgetaucht und könnten in Zukunft eine zentralere Rolle einnehmen. Der humanisierte monoklonale Anti-VEGF-Antikörper Bevacizumab verlängert nachweislich die Gesamtüberlebenszeit, wenn er zu einer Kombinationschemotherapie aus Paclitaxel mit Cisplatin oder Topotecan hinzugefügt wird, und wurde in die Standard-Erstlinien-Kombinationschemotherapie für rezidivierende oder metastasierte Erkrankungen aufgenommen.

Bestrahlung

In dieser Patientengruppe ist die Strahlentherapie im Allgemeinen Frauen mit isolierten Beckenrezidiven vorbehalten. Wurde das Beckenrezidiv zuvor nicht bestrahlt, wird es in der Regel mit einer Chemostrahlung behandelt, wie oben beschrieben, oft einschließlich vaginaler Brachytherapie. Eine Bestrahlung an anderen Stellen des Rezidivs wird von Fall zu Fall erwogen und ist in der Regel einem einzelnen Rezidiv vorbehalten. Eine systemische Chemotherapie mit einem der oben genannten Schemata wird in diesen Fällen im Anschluss an die Bestrahlung durchgeführt.

Operation

Die chirurgische Behandlung eines Rezidivs kann in besonders ausgewählten Fällen kurativ sein. Eine radikale Beckenexzision, einschließlich der Entfernung von Vagina, Rektum und Blase (Beckenexenteration) mit entsprechender Rekonstruktion kann bei Frauen mit isoliertem Beckenrezidiv in Betracht gezogen werden, wenn zuvor eine Bestrahlung durchgeführt wurde. Auch die Entfernung eines isolierten Rezidivs, z. B. einer solitären Lungenmetastase, kann zu langen krankheitsfreien Intervallen oder seltener zu einer Heilung führen.

Was sollten Sie der Patientin und ihrer Familie über die Prognose sagen?

Bestrahlung und Operation führen zu vergleichbaren Heilungsraten von 80-90 % bei Patientinnen im Frühstadium der Erkrankung. Eine Strahlentherapie mit gleichzeitiger Chemotherapie, die die Behandlung der Wahl für Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung ist, ist bei über 70 % der Patienten mit einer Erkrankung im FIGO-Stadium II und bei etwa 50 % der Patienten mit einer Erkrankung im FIGO-Stadium III kurativ.

Anerkannte assoziierte Prognosefaktoren sind das Stadium, die Tumorgröße, die Lymphknotenmetastasen und der Hämoglobinspiegel. Das Vorhandensein von para-aortalen Lymphknoten ist der wichtigste negative Prognosefaktor.

Stadienspezifische 5-Jahres-Überlebensrate:

• IA1 >98%

• IA2 > 95%

• IB1/begrenztes IIA1 ~90%

• IB2/größeres IIA1/ IIA2 80-85%

• IIB 70-75%

• III ~50%

• IVA 15-25%

• IVB ~0%

Was wäre wenn Szenarien.

In diesem Fall basiert das Management auf der bestmöglichen Einschätzung des Krankheitsstadiums auf der Grundlage der pathologischen Befunde, des Status der chirurgischen Ränder und der Bildgebung zur Beurteilung der metastatischen Erkrankung. Frauen mit Stadium IA1, ohne LVSI und mit negativen Rändern können mit Überwachung behandelt werden. Frauen mit einer offensichtlichen Erkrankung im Stadium IA2 oder höher, mit negativen Rändern und negativer Bildgebung können durch eine Operation oder Bestrahlung (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt werden. Die Operation würde eine radikale Trachelektomie (Entfernung des Gebärmutterhalses ohne die Gebärmutter) und eine beidseitige Lymphknotendissektion im Beckenbereich umfassen. Eine Para-Aorta-Lymphknotendissektion ist angezeigt, wenn ein Befall der Becken- oder Para-Aorta-Lymphknoten bekannt ist oder vermutet wird.

Wenn Gebärmutterhalskrebs diagnostiziert wird, während die Patientin schwanger ist, wird die Situation noch schwieriger. Die Frauen müssen entscheiden, ob sie die Behandlung bis zur Reifung des Fötus hinauszögern oder sich sofort behandeln lassen wollen.

Frauen, die vor der 20. Woche behandelt werden, werden in der Regel mit einer radikalen Hysterektomie und Nodendissektion mit dem Fötus in situ behandelt, es sei denn, es liegt eine fortgeschrittene Erkrankung vor, die eine Operation ausschließt. Frauen, die nach der 20. Woche behandelt werden, können in der Regel warten, bis die Lungenreife des Fötus dokumentiert ist, und dann eine radikale Hysterektomie per Kaiserschnitt vornehmen, es sei denn, es liegt eine fortgeschrittene Erkrankung vor. Frauen sollten eine vaginale Entbindung vermeiden, es sei denn, die Erkrankung ist auf das Stadium IA1 beschränkt. Eine Strahlentherapie ist während der Schwangerschaft absolut kontraindiziert.

Nachbeobachtung und Therapie/Management von Rezidiven.

Die Nachbeobachtung besteht aus einer Nachuntersuchung alle 3-6 Monate für 2 Jahre, dann alle 6 Monate für weitere 3-5 Jahre. Während traditionell Pap-Abstriche als Teil der Überwachung empfohlen wurden, ist dies in letzter Zeit in Frage gestellt worden, da die meisten Rezidive klinisch entdeckt werden. Bei Patientinnen mit höherem Krankheitsstadium oder bekannter Knotenbeteiligung können regelmäßige bildgebende Verfahren wie Thoraxröntgen und CT durchgeführt werden. Bei etwa zwei Dritteln der Patienten, die nach der Behandlung einen Rückfall erleiden, kommt es zu einem Rezidiv im Beckenbereich. Während hämatogene Metastasen bei der Diagnose nur selten nachweisbar sind, sind Fernmetastasen ein häufiges Merkmal von Krankheitsrückfällen.

Die Behandlung der rezidivierenden Erkrankung wird im Abschnitt über die Behandlung oben beschrieben. Frauen mit isoliertem zentralem Rezidiv können für eine chirurgische Behandlung in Frage kommen. Die Operation besteht in diesen Fällen aus einer radikalen Resektion mit breiten Rändern und einer Exenteration des Beckens. Bei diesem Verfahren werden die Blase, die Vagina, das Rektum und der Anus im Ganzen entfernt und Stomata angelegt. Bei richtig ausgewählten Patientinnen kann dieses Verfahren bei über der Hälfte der Patientinnen zu einer langfristigen Heilung führen.

Die besten Kandidatinnen für dieses Verfahren sind Frauen mit einem zentralen Beckenrezidiv ohne Anzeichen einer Erkrankung außerhalb des Beckens. Die Patientinnen müssen gesund genug sein, um einen langwierigen, risikoreichen chirurgischen Eingriff zu tolerieren, und psychisch in der Lage, mit der Stomapflege und der mit diesem Eingriff verbundenen Entstellung umzugehen. Bei Frauen, bei denen ein längeres Intervall zwischen Primärtherapie und Rezidiv liegt, ist die Wahrscheinlichkeit eines isolierten Rezidivs größer.

Pathophysiologie

Gebärmutterhalskrebs entwickelt sich in der Regel durch das Fortschreiten präinvasiver Läsionen im Gebärmutterhals, die im Allgemeinen viele Jahre brauchen, um sich zu invasivem Krebs zu entwickeln. Das Durchschnittsalter von Frauen mit Dysplasie ist 16 Jahre jünger als das von Frauen mit invasivem Krebs. Präinvasive Läsionen des Gebärmutterhalses folgen in der Regel auf eine HPV-Infektion, und die meisten dieser frühen Läsionen bilden sich spontan zurück und die HPV-Infektion verschwindet. Bei einer Minderheit von Patientinnen kann es jedoch zu einer persistierenden HPV-Infektion kommen, und die Dysplasie des Gebärmutterhalses kann fortbestehen und fortschreiten.

HPV-DNA wird bei fast allen Gebärmutterhalskrebsarten sowohl mit Plattenepithel- als auch mit Adenokarzinomhistologie nachgewiesen. Obwohl es Hunderte von HPV-Stämmen gibt, werden HPV-16 und HPV-18 am häufigsten mit Plattenepithelkarzinomen bzw. Adenokarzinomen in Verbindung gebracht. Die Karzinogenese von HPV wird durch seine Onkogene E6 und E7 vermittelt. E6 führt zum Abbau von p53, einem wichtigen Regulator des Zellwachstums, dessen Verlust bei vielen menschlichen Malignomen eine Rolle spielt. Das E7-Protein bindet an das Genprodukt des Tumorsuppressor-Gens Retinoblastoma (rb) und inaktiviert es funktionell. Diese Bindung führt zu einer unkontrollierten Freisetzung aktiver Transkriptionsfaktoren (E2F) und einer unkontrollierten Progression durch den Zellzyklus.

Die Histologie des Gebärmutterhalskrebses ist zu 80-90% Plattenepithelkarzinom; die Inzidenz von Adenokarzinomen scheint jedoch in den entwickelten Ländern zuzunehmen. Dies könnte damit zusammenhängen, dass Adenokarzinome und Läsionen des oberen Gebärmutterhalses durch Pap-Abstriche weniger gut erkannt werden. Das klarzellige Karzinom, eine seltene Form des Adenokarzinoms des Gebärmutterhalses, wurde eindeutig mit einer pränatalen Exposition gegenüber Diethylstilbestrol (DES) in Verbindung gebracht, einem Medikament, das in den 1940er und 1950er Jahren zur Verhinderung von Fehlgeburten eingesetzt wurde. Kleinzellige Karzinome sind selten und weisen histologische Merkmale auf, die kleinzelligen neuroendokrinen Neoplasmen der Lunge ähneln, und neigen dazu, einen besonders aggressiven klinischen Verlauf zu nehmen.