Zunächst einmal begrüßt Sie das Redaktionsteam zu dem speziellen Forschungsthema „WW Domain Proteins in Signaling, Cancer Growth, Neural Diseases, and Metabolic Disorders.“ Wir schätzen die harte Arbeit und die hervorragenden Beiträge aller Autoren. Die WW-Domäne ist für ihre Beteiligung an der Vermittlung von Protein-Protein-Interaktionen bekannt, insbesondere für ihre Rolle bei der Weiterleitung vieler Signalkaskaden. WW-Domänen vermitteln diese Wechselwirkungen durch die Erkennung von prolinreichen Peptidmotiven und phosphorylierten Serin/Threonin-Prolin-Stellen. Sie kommen in vielen verschiedenen Struktur- und Signalproteinen vor, die für eine Vielzahl von zellulären Prozessen benötigt werden. Unsere jüngste Analyse des menschlichen Proteoms ergab, dass es mindestens 52 WW-Domänen-haltige Proteine gibt und mehr als 10 000 bei allen Spezies, die bei lebenswichtigen zellulären Prozessen verschiedene Rollen spielen (1). Eine Dysregulation der durch WW-Domänen vermittelten Signalkaskaden stört die normale Physiologie und führt zu Krankheiten. Tatsächlich wurden WW-Domänenproteine und ihre Bindungspartnerkomplexe bei wichtigen menschlichen Krankheiten wie Krebs, Nervenkrankheiten und Stoffwechselstörungen in Betracht gezogen. So sind beispielsweise die WW-Domänenproteine YAP und TAZ des Hippo-Signalwegs an der Regulierung der Aufrechterhaltung des Zellstamms, der Gewebehomöostase und der Tumorentstehung beteiligt, was sie zu Zielen für neue Diagnostika und Therapeutika macht (Chen et al.). Vor kurzem wurde das Tumorsuppressor-Gen WWOX als einer der fünf neuen Risikofaktoren für die Alzheimer-Krankheit anerkannt (2).

Doch unser Verständnis und das grundlegende Wissen über die gesamte WW-Domänen-Proteinfamilie sind sehr begrenzt. Dies hat uns dazu veranlasst, den Frontiers-Zeitschriften ein spezielles Themenheft vorzuschlagen, in dem die neuesten Erkenntnisse und Fortschritte über WW-Domänenproteine in der Physiologie und bei Krankheiten diskutiert werden. Zuvor haben wir ein Themenheft über den Tumorsuppressor WWOX (WW domain-containing oxidoreductase) herausgegeben, das 2015 in Experimental Biology and Medicine veröffentlicht wurde. In den letzten Jahren haben uns die Weckrufe von Eltern neugeborener Patienten mit WWOX-Mangel dazu veranlasst, dieses spezielle Thema vorzuschlagen. Diese unglücklichen kleinen Engel leiden an schweren Nervenkrankheiten, für die es leider immer noch keine Heilung gibt. Unsere Bemühungen, die wir den WWOX-Patienten und ihren Eltern widmen, zielen darauf ab, die Diskussion über dieses wichtige Thema zu bereichern und neue Wege zur Bekämpfung der damit verbundenen Krankheiten zu finden.

Was gibt es Neues? Wir werden Artikel aus dem Bereich der WW-Domänen-regulierten Signalwege vorstellen und dann Artikel präsentieren, die sich mit WWOX in der Physiologie und bei Krankheiten beschäftigen. Zunächst haben Koganti et al. die hemmenden Proteine der Schlumpf-Familie für die Signalwege des knochenmorphogenetischen Proteins (BMP) und des transformierenden Wachstumsfaktors beta (TGF-β) untersucht und ihre entscheidende Rolle bei der Krebsprogression beleuchtet. Als C2-WW-HECT E3-Ligase ist Smurf1 ein onkogenes Protein, während Smurf2 als Tumorsuppressor und onkogenes Protein wirkt. Die onkogene Funktion von Smurf2 ist auf seine Stabilisierung von KRAS, EGFP und die Hochregulierung des Wnt/β-Catenin-Signalwegs zurückzuführen. Außerdem werden Schlumpfproteine bei der Migration von Krebszellen, der Metastasierung und der Autophagie beschrieben. Als Nächstes untersuchten Chen et al. in einem verwandten Pfad die ubiquitäre Funktion des Hippo-Signalwegs für die Organentwicklung, mit besonderem Augenmerk auf die WW-Domänenproteine YAP und TAD. Eine Dysregulierung des Hippo-Signalwegs führt zu Organauswuchs und Krebsfortschritt (Chen et al.). In physiologischen Situationen steuern YAP und TAZ die Embryonalentwicklung, das Organwachstum, die Geweberegeneration, die Pluripotenz von Stammzellen und die Tumorentstehung. Chen et al. untersuchten die entscheidende Rolle von YAP/TAZ beim Gleichgewicht der Stammzellnischen, das sowohl für die normale Entwicklung als auch für die Krebsentstehung wichtig ist. Unterstützende Forschungsarbeiten von WWOX zeigen auch, dass dieses Protein den Hippo-Signalweg von oben her überwachen kann, indem es mit Proteinen der TGF-β-, Hyaluronidase Hyal-2- und Wnt/β-Catenin-Wege interagiert (Chen et al.). Zur Unterstützung dieses Gedankens wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie berichtet, dass die Herunterregulierung von WWOX zu einer Tamoxifen-Resistenz bei Brustkrebs aufgrund der Inaktivierung der Hippo-Signalübertragung führt (3). Lee und Liou beschrieben die Struktur und die funktionelle Natur von Pin1. Als eine Familie der Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerase (PPIase) katalysiert Pin1 die cis/trans-Isomerisierung des Prolinrestes in den phosphorylierten Serin/Threonin-Prolin (S/T-P)-Motiven von Substraten. Die WW-Domäne von Pin1 bindet bevorzugt zahlreiche Proteinsubstrate mit der trans-Konfiguration des phosphorylierten S/T-P-Motivs, die für Zellvorgänge wie Zellzyklus, Transkription, DNA-Schäden und Apoptose benötigt werden. Die PPIase katalysiert die cis-zu-trans-Isomerisierung, was die WW-Domäne bei der Bindung von Substraten behindern kann.

Im Bereich WWOX haben Jamous und Salah die Rolle von WWOX und anderen WW-Domänenproteinen bei der Tumorentstehung von Brustkrebs untersucht. In ähnlicher Weise beschrieben Pospiech et al. die Geschichte der WWOX-Forschung und den Zusammenhang mit dem Fortschreiten von Brustkrebs. Tanna und Aqeilan erörterten die Verwendung von Tiermodellen zur Bewertung der WWOX-Funktionen in vivo. Die Übersicht umfasst die Modelle für Nagetiere, Fische und Fliegen. Es werden Defekte in den Bereichen Wachstumsverzögerung, Stoffwechsel, Fortpflanzung, neuronales System und früher Tod diskutiert. Saigo et al. untersuchten die hemmenden Proteine für WWOX, insbesondere TMEM207. Die WW-Domäne von WWOX bindet an das PPxY-Motiv in TMEM207. Der Beitrag von TMEM207 zur Pathogenese von Krebs wurde diskutiert. Hussain et al. nutzten experimentelle Ansätze und identifizierten WWOX-bindende Proteine. WWOX-Interaktoren werden mit Stoffwechselwegen für den Abbau von Proteinen, Kohlenhydraten und Lipiden in Verbindung gebracht. McBride et al. bestätigten die Rolle von WWOX bei der Aufrechterhaltung der DNA-Stabilität und berichteten, dass die Deletion von WWOX in B-Zellen der Maus zur Entwicklung von genomischer Instabilität, neoplastischer Transformation und monoklonalen Gammopathien führt. Während der Verlust von WWOX bei Neugeborenen zu schweren Nervenkrankheiten und frühem Tod führt, untersuchten Liu et al. die Kaskade der durch die WWOX-Downregulation ausgelösten Proteinaggregation, die zur Neurodegeneration führt. Darüber hinaus wird die Umstellung der WWOX-Phosphorylierung an Tyr33 für die Krebsbekämpfung auf Ser14 für das Fortschreiten von Krankheiten (z. B. Krebs und Alzheimer) diskutiert. Die Unterdrückung der Ser14-Phosphorylierung durch ein Zinkfingerpeptid Zfra blockiert das Krebswachstum und stellt den Gedächtnisverlust bei Mäusen wieder her (4, 5).

Abschließend: Was ist für das Feld dringend notwendig? Es wäre von großer Bedeutung, eine Heilung für die neugeborenen Patienten zu finden, die aufgrund des WWOX-Mangels an schweren Nervenerkrankungen leiden, und das schwere Fortschreiten der Neurodegeneration bei Alzheimer-Patienten vollständig zu beenden. Ein wirksames Medikament zur Verringerung von Krampfanfällen bei neugeborenen Patienten wäre beispielsweise von großem Nutzen für sie. Vorläufige Ergebnisse aus der klinischen Behandlung zeigen, dass die erzwungene Transkription des WWOX-Gens trotz der Mutationen ein gangbarer Weg zu sein scheint, um die Anfallssymptome bei Patienten mit Neurodegeneration zu lindern (persönliche Kommunikation mit Dr. D. S. Lin von der Medizinischen Universität Taipeh). Darüber hinaus könnte die Blockierung der WWOX-Downregulation bei Menschen mittleren Alters wahrscheinlich die Entwicklung von Alzheimer verhindern.

Abschließend lässt sich sagen, dass es möglich ist, eine WWOX-gerichtete Therapie zu entwickeln. Das durch oberflächenverstärkte Raman-Streuung (SERS) verstärkte Raman-Spektroskopie-Signal kann zum Nachweis und zur Darstellung biologischer Proben in vitro oder in vivo verwendet werden. Kürzlich wurde ein EGFR-Antikörper erfolgreich eingesetzt, um Raman-Tags zu entwickeln, die auf verstärkten EGFR in Glioblastomzellen abzielen (6). Ebenso können Raman-Tags entwickelt werden, um die Expression von WWOX und seine Phosphorylierung in normalen Neuronen und Glioblastomzellen im Gehirn zu identifizieren und so die Bildgebung, Diagnose und Behandlung zu erleichtern. Allerdings sind bei der Bildgebung des Gehirns von Patienten Schwierigkeiten zu erwarten, die weitere technische Innovationen erfordern. Kleine Moleküle wie synthetische Chemikalien oder Peptide können die Behandlung von Patienten in Kliniken direkt unterstützen, sobald sie funktionell validiert und für den klinischen Einsatz zugelassen sind. Zfra-Peptide können als therapeutische Optionen und Strategien zur Bekämpfung von Krebs und Nervenkrankheiten eingesetzt werden, die mit WWOX-Mangel einhergehen (4, 5).

Beiträge der Autoren

N-SC initiierte die Erstellung des Originalmanuskripts, überarbeitete es, las es Korrektur, diskutierte es mit den Mitautoren und stellte das Manuskript fertig. RL und C-IS lasen, überarbeiteten und korrigierten das Manuskript. RA trug teilweise zur Erstellung, Überarbeitung und Korrektur des Manuskripts bei.

Finanzierung

Zuschüsse für diese Arbeit: (1) Das Labor von N-SC wurde vom taiwanesischen Ministerium für Wissenschaft und Technologie (MOST 107-2320-B-006-058-MY3 und 107-2320-B-006-005) und dem National Health Research Institute (NHRI-EX107-10734NI) unterstützt. (2) RL-Labor wird von den Canadian Institutes of Health Research unterstützt (PJT-148657). (3) Das C-IS-Labor wird vom taiwanesischen Ministerium für Wissenschaft und Technologie unterstützt (MOST 104-2320-B-006-010-MY2). (4) RA-Labor unterstützt durch European Research Council (ERC)-Consolidator Grant im Rahmen des Horizon 2020 Forschungs- und Innovationsprogramms der Europäischen Union (Zuschussvereinbarung Nr. 682118) und Israel Science Foundation (Zuschussvereinbarung Nr. 1574/15).

Erklärung zu Interessenkonflikten

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit von kommerziellen oder finanziellen Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.