Im Jahr 2002 wurden Mutationen im X-chromosomalen Aristaless-Related-Homeobox-Gen (ARX; Xp21.3) bei Personen mit XLAG und bei einigen ihrer weiblichen Verwandten identifiziert. Arx der Maus und ARX des Menschen werden sowohl im dorsalen als auch im ventralen Telenzephalon stark exprimiert, einschließlich der neokortikalen ventrikulären Zone und der Keimzone der Ganglion-Eminenz, mit weniger intensiven Signalen in der subventrikulären Zone, der kortikalen Platte, dem Hippocampus, den Basalganglien und dem ventralen Thalamus. Arx-defiziente Mäuse zeigten eine mangelhafte tangentiale Migration und abnorme Differenzierung von GABAergen Interneuronen in der ganglionären Eminenz und im Neokortex sowie eine abnorme Hodendifferenzierung. Diese Merkmale umfassen einige der klinischen Merkmale von XLAG beim Menschen. Bei den ARX-Mutationen in XLAG-Patienten handelte es sich überwiegend um vorzeitige Terminationsmutationen (große Deletionen, Frameshift, Nonsense-Mutationen, Spleißstellenmutationen), während die Missense-Mutationen seltener vorkamen und im Wesentlichen in der Homeobox-Domäne lagen. Patienten, die nicht-konservative Missense-Mutationen in der Homeobox-Domäne trugen, wiesen eine weniger schwere XLAG auf, während eine konservative Substitution in der Homeodomäne das Proud-Syndrom (ACC mit abnormalen Genitalien) verursachte. Eine nicht konservative Missense-Mutation in der Nähe der C-terminalen aristallosen Domäne führte zu ungewöhnlich schwerem XLAG mit Mikrozephalie und leichter Kleinhirnhypoplasie. Die ARX-Mutationen werden auch mit einem Spektrum milderer Phänotypen ohne makroskopische Fehlbildungen des Gehirns in Verbindung gebracht, wie z. B. X-chromosomale infantile Spasmen, ein Syndrom mit mentaler Retardierung in Verbindung mit distalen dystonischen Bewegungen (Partington-Syndrom; siehe diesen Begriff), autistischen Merkmalen und nicht-syndromalen intellektuellen Defiziten.