Seit mehr als 100 Jahren spielt die Fruchtfliege Drosophila melanogaster eine Hauptrolle in der biomedizinischen Forschung, indem sie grundlegende Prinzipien der Genetik und Entwicklung aufdeckt, die menschliche Gesundheit und Krankheit erhellt und Wissenschaftlern bis heute sechs Nobelpreise eingebracht hat.

Warum ziehen diese Fliegen weiterhin so viel wissenschaftliches Interesse auf sich, obwohl die Forschungsinstrumente im Laufe der Jahrzehnte immer ausgefeilter geworden sind?

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Harvard Medicine News befragte die selbsternannte „Fliegenmenschin“ Stephanie Mohr, Dozentin für Genetik an der Harvard Medical School und Autorin des Buches First in Fly: Drosophila Research and Biological Discovery“ zu erklären.

Als Leiterin des Drosophila RNAi Screening Center an der HMS unterstützt Mohr Fruchtfliegenforscher beim Zellscreening, bei der Herstellung von Fliegenmaterial und bei bioinformatischen Dienstleistungen. Sie studiert außerdem seit mehr als 15 Jahren Fruchtfliegen.

HMN: Wie haben Sie Ihre Karriere als „Fliegenmensch“ begonnen?

MOHR: Ich war Studentin an der Wesleyan University in Middletown, Connecticut, und hatte einen Studentenjob als Tellerwäscherin in den Abteilungen Biologie und Biochemie. Ich saß dort und stellte eine Wanne mit Geschirr in den Autoklaven und nahm sie wieder heraus, während ich in der Zwischenzeit meine Hausaufgaben machte. Das Fliegenlabor hat mich nicht sonderlich beeindruckt, denn dort gab es immer das gleiche Geschirr, diese identischen, halb so großen Flaschen, in denen man Fliegen züchtete. In den anderen Labors gab es riesige Zylinder, Kolben und Becher in verschiedenen Größen. Das schien mir ein Grund zu sein, zu urteilen! Ich war Studienanfängerin – was wusste ich schon?

Später, an der Graduiertenschule, wurde ich nicht in das Labor aufgenommen, das mich am meisten interessierte, so dass ich irgendwie hängen gelassen wurde. Ich fragte einen Dozenten, ob ich ein zusätzliches Praktikum in seinem Labor, einem Fliegenlabor, machen könnte. Es fühlte sich wie ein letzter Versuch an, aber es stellte sich heraus, dass er intellektuell perfekt zu mir passte. Er wurde schließlich mein Doktorvater, und seitdem beschäftige ich mich mit Fliegen.

HMN: Warum wurde so viel an Fruchtfliegen geforscht?

MOHR: Das ist zum Teil Zufall und zu einem großen Teil rational. Es gibt keinen besonderen Grund, warum es gerade diese Fliege sein musste, aber die Tatsache, dass sich Drosophila melanogaster durchgesetzt hat, hat eine Reihe von strategischen Vorteilen gebracht.

Im Vergleich zum Menschen hat sie ein einfaches Genom mit nur vier Chromosomenpaaren. In den Anfangsjahren war das ein großer Vorteil. Außerdem haben einige Fliegengewebe stark polyploide Chromosomen – viele Kopien von Chromosomen in einer einzigen Zelle -, die es den frühen Genetikern sogar mit der Mikroskopie des frühen 20. Jahrhunderts ermöglichten, Dinge zu sehen, die sie in normalen Zellen nicht sehen konnten. Sie konnten buchstäblich so etwas wie eine Inversion in der DNA sehen, bei der ein Teil eines Chromosoms umgedreht wurde. Das war auch für die Forschung von großer Bedeutung.

Eines der aufregendsten Dinge, die wir in der postgenomischen Ära gelernt haben, ist, wie unglaublich konserviert Gene und Bahnen und genetische Aktivitäten, die Phänomene auf Organismusebene kontrollieren, in allen Organismen sind. Früher war es egal, wie sehr Fliegen den Menschen ähnelten, denn wir lernten etwas Nützliches über die Funktionsweise der Vererbung auf einer grundlegenden Ebene. Jetzt haben wir erkannt, wie viele Ähnlichkeiten es gibt und wie diese Ähnlichkeiten genutzt werden können, um etwas über die menschliche Gesundheit und Krankheit zu lernen.

Und dann auf praktischer Ebene: Drosophila hat einen kurzen Lebenszyklus von etwa zwei Wochen, und die Weibchen haben viele Nachkommen – sie können in wenigen Tagen Hunderte von Eiern legen. Diese beiden Eigenschaften machen sie zu einem großartigen System für genetische Experimente. Außerdem lassen sie sich im Labor leicht kultivieren, da sie sich von einer Mischung aus Maismehl, Zucker und Hefe ernähren, und es ist leicht, Männchen von Weibchen zu unterscheiden.

HMN: Was haben uns Fruchtfliegen über Genetik und Biologie gelehrt?

MOHR: Die vollständige Liste wäre sehr lang! Schon früh war die Fliege von großer Bedeutung für das Verständnis von Vererbungsmechanismen. Ein weiterer Bereich, in dem Fliegen einen erstaunlichen Einfluss hatten, ist die Entwicklungsbiologie und die Signaltransduktion, also die Art und Weise, wie Zellen Nachrichten empfangen und darauf reagieren. Ein Teil dieses Vermächtnisses besteht in den Namen, die wir den Signalwegen beim Menschen gegeben haben, wie Notch, das nach dem gekerbten Muster benannt ist, das eine Mutation des Gens auf den Fliegenflügeln erzeugen kann. Die Fliegen haben uns gelehrt, was die Komponenten vieler Signalwege sind, wie sie miteinander verdrahtet sind und was positiv und negativ auf sie einwirkt.

Ein gutes Beispiel für die Besonderheiten der Signalübertragung ist die planare Zellpolarität. Der Begriff ist etwas langatmig, aber er bezieht sich auf Zellen auf einer flachen Oberfläche, die eine Polarität, eine Richtung haben. Wenn Sie Ihren Unterarm betrachten, sehen Sie kleine Härchen, und die meisten zeigen in dieselbe Richtung. Auf Ihrem Arm wäre es keine große Sache, wenn ein paar davon in eine andere Richtung zeigen würden, aber in einem Organ wie dem Innenohr ermöglichen uns diese ausgerichteten Projektionen das Hören. Die ersten Arbeiten zur Entdeckung der Polarität auf einer Zellebene wurden in Drosophila durchgeführt.

Drosophila hat unser Verständnis der normalen Entwicklung stark beeinflusst, bei der man den Zellen sagen muss, dass sie sich teilen und dann aufhören sollen, sich zu teilen, um dann eine Identität anzunehmen. Das hat einen enormen Einfluss auf unser Verständnis von Krebs, bei dem die gleichen Dinge schief gelaufen sind. Meiner Meinung nach gibt es eine direkte Verbindung zwischen der Arbeit in der Fliegenentwicklung und dem, was wir heute über Krebs und Krebsbehandlungen wissen, die auf diese Wege einwirken.

Es gibt noch so viele weitere Beispiele dafür, was wir von Drosophila gelernt haben, z. B. wie die Fliegen uns geholfen haben, zu erkennen, dass Röntgenstrahlen starke Mutagene sind, die zellulären Mechanismen der angeborenen Immunreaktionen aufzudecken, die Genetik des Verhaltens zu verstehen – die Liste geht weiter. Ich könnte gar nicht alle Beispiele in diesem Buch unterbringen.

HMN: Fruchtfliegen sind natürlich keine Menschen. Wie nützlich sind sie für das Verständnis der menschlichen Gesundheit und Krankheit?

MOHR: Es gibt zwei Antworten, die ich geben würde. Die eine ist das grundlegende Verständnis. Wenn man wissen will, was alle Teile tun, ist es einfacher, mit einem einfacheren Modell zu beginnen. Wenn man erst einmal herausgefunden hat, was ein Gen in einem Organismus bewirkt, was wir bei Fliegen relativ einfach tun können, kann man nach ähnlichen Genen in komplexeren Organismen suchen und rationale Hypothesen über ihre Aktivität aufstellen. Dieser Ansatz hat sich immer wieder als nützlich erwiesen.

Die zweite Antwort ist, dass Fliegen als lebende Petrischale dienen. Ich kann leicht Zehntausende von Fliegen mit demselben Genotyp züchten, die Auswirkungen einer Mutation schnell beurteilen und lernen, was auf zellulärer Ebene schief läuft. Dies ist besonders nützlich, wenn wir die genetischen Grundlagen menschlicher Krankheiten erforschen. Genomweite Assoziationsstudien sowie bekannte und vermutete Fälle von Erbkrankheiten führen zu vielen guten Kandidaten für Gene, die die Wahrscheinlichkeit, eine Krankheit zu bekommen, zu beeinflussen scheinen. Einige davon werden sich als echt herausstellen, andere als Ablenkungsmanöver. Fliegen bieten eine Plattform, um diese Kandidaten zu sortieren und die wahren Schuldigen einzugrenzen.

Wir wissen jetzt, dass etwa 60 Prozent aller menschlichen Gene und 75 Prozent der krankheitsassoziierten Gene Äquivalente, oder Orthologe, in Drosophila haben. Die Untersuchung dieser Gene hat uns Aufschluss über eine ganze Reihe von Krankheitsmechanismen gegeben. Ein vielversprechender Bereich sind altersbedingte Krankheiten, einschließlich neurodegenerativer Erkrankungen. Fliegen leben etwa zwei oder drei Monate. Das ist lang genug, um altersbedingte Veränderungen zu beobachten – sie verlangsamen sich mit dem Alter auf ähnliche Weise wie beim Menschen – aber kurz genug, um die Forschung zu beschleunigen.

HMN: Warum haben Sie sich entschlossen, dieses Buch für Nichtwissenschaftler zu schreiben?

MOHR: Wenn wir die Gesellschaft davon überzeugen wollen, weiterhin in die Forschung zu investieren, haben wir meiner Meinung nach die Verantwortung, zu zeigen, was die Forschung bringt. Es ist wichtig, dass Wissenschaftler, die in jedem System arbeiten, Wege finden, um die Botschaft zu vermitteln, dass Investitionen in die biologische und biomedizinische Forschung einen dauerhaften Wert haben.

Ich bin der einzige Wissenschaftler in meiner Familie. Im Laufe der Jahre habe ich Wege gefunden, ihnen zu erklären, was mich an der Fliegenforschung interessiert und warum auch sie daran interessiert sein könnten. Ich ertappe mich dabei, wie ich sogar anderen Kollegen aus der Biologie erkläre, wie und warum Drosophila weiterhin ein relevantes Modell ist. Ich hatte das Gefühl, dass ein Buch nützlich sein könnte, um diese Geschichte einem breiteren Publikum zu vermitteln.

Und es scheint, dass die Leute das wissen wollen. Ich höre von Leuten, die sagen: „Oh, ja, in der Schule habe ich mir rot- und weißäugige Fliegen angesehen.“ Sie können das nachempfinden und sind erstaunt und erfreut, mehr darüber zu erfahren, was die Menschen heute mit Fliegen machen, und einige der Geschichten über menschliche Krankheiten zu hören.

Dieses Interview wurde aus Gründen der Länge und Klarheit bearbeitet.