Walker wurde in Greenville County, South Carolina, geboren und war von Geburt an blind. Die meiste Zeit seines Lebens verbrachte er in und um Greenville. Er arbeitete als Wandermusiker und verbrachte 1912/13 einige Zeit mit Gary Davis. Ab 1923 wurde er gelegentlich von Josh White und später von Sam Brooks geleitet, der Walkers Cousin war.

Am 6. Dezember 1930 nahm Walker für Columbia Records in Atlanta, Georgia, auf. Bei dieser Session entstanden seine einzigen bekannten Titel, darunter der „South Carolina Rag“, der später von John Jackson aufgenommen wurde. Walker spielte in einem außergewöhnlich schnellen Stil, und sein „klarer, minnesängerischer Gesang ergänzte seine zarten, aber stark strukturierten Gitarrenlinien.“ Er spezialisierte sich auf das Spiel in der Tonart C.

Blind Willie Walker starb 1933 in Greenville im Alter von etwa 36 Jahren an einer angeborenen Syphilis, die möglicherweise der Grund für seine Erblindung war. Auf seiner Sterbeurkunde wurde er als Berufsmusiker aufgeführt.

Die Kompositionen „Make Believe Stunt“ und „Cincinnati Flow Rag“ („Slow Drag“), die durch Reverend Gary Davis berühmt wurden, wurden Walker zugeschrieben, der Davis das Gitarrenspiel beigebracht hatte.