Nach seiner Tätigkeit als Professor für Chemie am Polytechnikum in Riga ging Wilhelm Ostwald 1887 nach Leipzig, um dort Professor für physikalische Chemie zu werden. Ostwalds Leipziger Phase war sehr produktiv. Er entdeckte nicht nur den Zusammenhang zwischen dem Dissoziationsgrad und der Konzentration einer sauren Lösung (Ostwaldsches Verdünnungsgesetz), sondern entwickelte auch eine Methode zur Untersuchung physikalisch-chemischer Prozesse auf der Grundlage ihrer energetischen Stabilität (Ostwaldsche Stufenregel, Ostwald-Reifung). Er verfasste zahlreiche Veröffentlichungen, wie sein Lehrbuch Grundlagen der allgemeinen Chemie von 1889, und gab eine Buchreihe mit dem Titel Ostwalds Klassiker der exakten Wissenschaften heraus. 1894 forschte er auf dem Gebiet der Katalyse und erarbeitete 1901 zusammen mit seinem Assistenten Eberhard Brauer die wissenschaftlich-technischen Grundlagen für die Herstellung von Salpetersäure durch katalytische Ammoniakoxidation an Platinkontakten.

Im Jahr 1905 reiste Wilhelm Ostwald als erster deutscher Austauschprofessor nach Amerika. Er las an der Columbia University in New York, an der Harvard University in Cambridge und am Massachusetts Institute of Technology in Boston.

Nach seiner Emeritierung 1906 lebte Ostwald mit seiner Familie auf seinem Landgut Energie in Großbothen, knapp 40 Kilometer südöstlich von Leipzig. Er arbeitete dort als freier Forscher.

Im Dezember 1909 erhielt Wilhelm Ostwald in Stockholm den Nobelpreis für Chemie für seine Arbeiten zur Katalyse.