Nicholas Biddle wurde am 8. Januar 1786 in Philadelphia geboren. Als Kind wuchs er bei seinem Vater Charles Biddle, einem Kaufmann und Vizepräsidenten des Obersten Exekutivrats von Pennsylvania, und seiner Mutter Hannah Shepard auf. Bereits im Alter von zehn Jahren trat Biddle in die Universitätsschule ein. Er besuchte zunächst die University of Pennsylvania und wechselte dann an das College of New Jersey in Princeton. Er schloss Princeton 1801 im Alter von 15 Jahren ab. Nicholas Biddle zog dann 1804 nach Europa. Dort bereiste er mehrere Länder, darunter auch England, wo er als zeitweiliger Sekretär des amerikanischen Botschafters James Monroe diente. Er blieb in London, England, und diente Monroe bis 1807, als Biddle nach Philadelphia zurückkehrte.

Nun in Philadelphia begann Nicholas Biddle zu schreiben und Beiträge für das Port Folio, eine wichtige Literaturzeitschrift in Philadelphia, zu leisten. Biddle bildete sich auch in Rechtswissenschaften weiter und wurde 1809 als Anwalt zugelassen. Im selben Jahr wurde Biddle auch als amerikanischer Republikaner in das Unterhaus der Legislative von Pennsylvania gewählt. Während dieser Zeit heiratete Biddle Jane Craig und zeugte fünf Kinder. Im Jahr 1812 wurde Biddle vorübergehend Redakteur des Port Folio. Er begann auch mit der Geschichte der Expedition der Kapitäne Lewis und Clark; die Teile des Berichts, an denen er arbeitete, werden ihm jedoch nicht angerechnet. Kurz nach dieser Episode legte Biddle seine literarische Arbeit beiseite und wurde 1814 für eine vierjährige Amtszeit in den Staatssenat gewählt. Jane Craig drängte Biddle, für den Kongress zu kandidieren, und wurde dabei von Biddles Freund, Präsident Monroe, unterstützt, dem er in London, England, diente. Biddle kandidierte zwei Mal als Republikaner, wurde aber nicht gewählt. Nachdem Biddle verloren hatte, bot Monroe Biddle zwei Aufgaben an: Die erste war die Zusammenstellung eines Bandes über die Gesetze und Vorschriften anderer Länder; die zweite und weitaus wichtigere Aufgabe war die des Regierungsdirektors der Zweiten Bank der Vereinigten Staaten.

In dieser Position vertrat Biddle Ansichten, die dem derzeitigen Präsidenten der Bank, Langdon Cheves, entgegengesetzt waren, dennoch unterstützte er Cheves und stimmte für seine Wiederwahl. Im Jahr 1821 schied Biddle aus dem Vorstand aus. Nach seiner Pensionierung kehrte Biddle auf das Familienanwesen seiner Frau, Andalusia, zurück. Dort wirkte er in mehreren Ausschüssen mit, so in der Wistar Associatio

n, der American Philosophical Society, der Philadelphia Academy of Fine Arts, der Society for Promoting Agriculture, der Historical Society of Pennsylvania und der American Philosophical Society. Im Jahr 1822 trat Langdon Cheves von der Bank zurück und Biddle wurde im Alter von 36 Jahren in den Vorstand gewählt. Biddle wählte seinen Freund Thomas Cadwalader zu seinem zweiten Stellvertreter. Die beiden führten die Bank zu großem Wachstum und Entwicklung. Sie entwickelten die Bank so, dass sie beliebter denn je wurde und ein stabiles Währungssystem garantieren konnte. Nach dieser erfolgreichen Zeit begann der „Bankenkrieg“. Präsident Andrew Jackson führte die Opposition gegen die Second Bank of the United States an. Jackson war der Ansicht, dass die Bank zu viel Macht besaß, was wiederum Biddle diese Macht gab. Jackson wollte außerdem ein Bankensystem, in dem alles Geld durch Gold gedeckt war. Obwohl Biddle viel Unterstützung von den einflussreichen Politikern Henry Clay und Daniel Webster erhielt, konnte die Bank aufgrund von Jacksons Veto ihre 20-jährige Konzession nicht verlängern. Die Bank musste bald darauf 1841 schließen.

Nach 14 Jahren im Dienste der Bank zog sich Biddle erneut nach Andalusien zurück. Hier lebte Biddle, bis er am 27. Februar 1844 an einer klinischen Depression und Bronchitis starb.