Das Lysosom ist eine Art zellulärer Bestandteil, der als Recyclingeinheit dient und unerwünschte Proteine und Strukturen in ihre Rohstoffe zerlegt. Als solche spielen sie eine wichtige Rolle im zellulären Haushalt, bei der Beseitigung von beschädigten Strukturen, Maschinen und Abfällen, die, wenn sie unkontrolliert bleiben, Zellen und zellulären Prozessen schaden würden. Leider können nicht alle Nebenprodukte des Stoffwechsels effizient oder überhaupt nicht abgebaut werden, und in langlebigen Zellpopulationen werden die Lysosomen aufgebläht und dysfunktional, gefüllt mit einer Mischung aus widerstandsfähigen Abfallprodukten, die als Lipofusin bezeichnet werden, und können ihre Recycling-Aktivitäten weit weniger gut ausführen. Dies trägt zum Fortschreiten der Alterung bei und führt zu einer Art unkontrollierter Müllkatastrophe.

Forscher haben gezeigt, dass die Verbesserung der lysosomalen Funktion, auch ohne das Problem des Lipofusins anzugehen, die Messungen der Organfunktion bei älteren Tieren erheblich verbessern kann. Der Ansatz der SENS-Verjüngungsforschung zu diesem Aspekt des Alterns besteht darin, Wege zu finden, die wichtigen Bestandteile von Lipofuszin abzubauen, indem man in der Bakterienwelt nach geeigneten Enzymen sucht, die es verdauen können. Wir wissen, dass es diese Enzyme gibt, weil sich Lipofuszin nicht in der Erde von Friedhöfen ablagert. Gegenwärtig hat diese Arbeit einige Kandidaten hervorgebracht und bewegt sich langsam in Richtung einer ersten kommerziellen Entwicklung – obwohl es, wie bei fast allen Forschungslinien, die sich mit der Beseitigung der Ursachen des Alterns befassen, allzu wenig Interesse und Finanzierung gibt.

Lysosomen sind in allen tierischen Zelltypen (außer Erythrozyten) zu finden und stellen die wichtigsten katabolen Organellen der Zelle dar. Die Vielfalt der in den Lysosomen abgebauten Substrate ist groß und reicht von intrazellulären Makromolekülen und Organellen bis hin zu Oberflächenrezeptoren und Krankheitserregern, um nur einige zu nennen. Lysosomen sind jedoch nicht nur Orte der Entsorgung und Verarbeitung zellulärer Abfälle, sondern fungieren auch als zentrale Regulatoren der Zellhomöostase auf verschiedenen Ebenen. So sind sie beispielsweise an der Regulierung der zellulären Reaktionen auf die Verfügbarkeit und Zusammensetzung von Nährstoffen, der Stressresistenz, dem programmierten Zelltod, der Reparatur der Plasmamembran, der Entwicklung und der Zelldifferenzierung und vielem mehr beteiligt. Somit spielen Lysosomen eine entscheidende Rolle bei Prozessen, die Leben und Tod von Zellen und Organismen steuern. Entsprechend dieser pleiotropen Bedeutung wird eine lysosomale Dysfunktion mit einer Vielzahl von Erkrankungen in Verbindung gebracht. Insbesondere stören lysosomale Defekte das Gleichgewicht zwischen geschädigten Proteinen und ihrer proteolytischen Beseitigung, was letztlich zur Anhäufung stark vernetzter Aggregate führt. Die Anhäufung von Aggregaten in postmitotischen Zellen scheint besonders dramatisch zu sein, da das Material nicht durch Zellteilung verdünnt werden kann. Viele der entstehenden Aggregate oxidierter Proteine können mit Zellbestandteilen wie Lipiden und Metallen in unterschiedlichen Zusammensetzungen weiter reagieren und ein fluoreszierendes Material bilden, das als Lipofuszin bezeichnet wird. In der Tat kann der Alterungsprozess selbst durch eine Abnahme der lysosomalen Funktion angeheizt werden.

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Lebensdauer einer Zelle teilweise durch die lysosomale Funktion bestimmt wird. Dies impliziert, dass Prozesse, an denen Lysosomen im Allgemeinen beteiligt sind, die aber noch nicht eindeutig mit dem Altern in Verbindung gebracht wurden, ebenfalls direkt oder indirekt die Langlebigkeit beeinflussen könnten. Die lysosomale Exozytose beispielsweise, bei der Lysosomen an der Zelloberfläche andocken, mit der Plasmamembran verschmelzen und ihren Inhalt in den extrazellulären Raum abgeben, spielt eine wichtige Rolle bei der Membranreparatur und könnte zur intrazellulären Regeneration bei Zellalterung beitragen. Gleichzeitig ist die lysosomale Exozytose an Sekretionsprozessen beteiligt, die mit altersbedingten interzellulären Signalen auf Gewebe- und Organismusebene interagieren und/oder zur Linderung intrazellulärer Stressbedingungen beitragen könnten, möglicherweise in Zusammenarbeit mit der selektiven Sekretion durch Exosomen. Interessanterweise wird die lysosomale Exozytose durch Ca2+ und TFEB moduliert, die beide regulatorische Funktionen während des Alterns haben.

Andererseits können molekulare Prozesse, von denen bekannt ist, dass sie sich auf das Altern auswirken, dies zumindest teilweise tun, weil sie die lysosomale Funktion beeinflussen. Solche Prozesse können einzelne Komponenten des zellulären Netzwerks betreffen, die an der Kontrolle der Lebensspanne beteiligt sind, darunter Mitochondrien, der Zellkern oder Peroxisomen. Interessanterweise kommunizieren Lysosomen nicht nur im Rahmen ihrer autophagischen Beseitigung mit anderen Organellen. So scheint die Interaktion zwischen Peroxisomen und Lysosomen nicht auf die Pexophagie beschränkt zu sein. Die Membranen beider Organellen können eng aneinander liegen (ohne zu verschmelzen), wodurch lysosomal-peroxisomale Membrankontakte (LPMC) entstehen, die für den zellulären Transport von Cholesterin wesentlich sind. Interessanterweise sind Cholesterinoxid-Derivate (Oxysterole) an verschiedenen altersrelevanten Prozessen wie dem Redox-Gleichgewicht und Entzündungen beteiligt. Darüber hinaus wurden sie mit wichtigen altersbedingten Krankheiten wie neurodegenerativen und kardiovaskulären Erkrankungen in Verbindung gebracht. Daher können die Organellen, die an der Erzeugung, der Umwandlung und dem Transport solcher Moleküle beteiligt sind, deren Auswirkungen auf das Altern stark beeinflussen. Das Vorhandensein von Membrananbindungsstellen (Mikrodomänen) wie LPMCs ermöglicht ein effizientes Zusammenspiel zwischen Organellen. Die Einrichtung von Mikrodomänen zwischen Lysosomen und anderen Organellen könnte also einen Signalaustausch ermöglichen, der zu einer dynamischen und orchestrierten Kontrolle des Alterns beiträgt. Obwohl die Kausalität einiger dieser Verbindungen zwischen Lysosomen und Alterung spekulativ bleibt, veranschaulichen sie die vielschichtigen Mechanismen, durch die die lysosomale Funktion entscheidend zur Kontrolle der Alterung beitragen kann. Das Erkennen dieses Potenzials öffnet Türen, nicht nur um den Prozess des Alterns besser zu verstehen, sondern auch um den Zahn der Zeit über lysosomale Wege zu verbessern.

Link: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163716300666