Reference

Koncová hodnota: karcinogenita: orální Typ informací: experimentální studie Adekvátnost studie: klíčová studie Spolehlivost: 2 (spolehlivá s omezeními) Odůvodnění spolehlivosti vč. nedostatků: jiné: Není znám status SLP, studie blízká pokynům, publikována v recenzované literatuře, omezení v návrhu a/nebo ve zprávě, ale jinak je pro hodnocení přiměřená. Kvalifikátor: rovnocenný nebo podobný pokynu Pokyn: Zásady metody, pokud je jiná než směrnice: Směsný xylen byl podáván perorálně skupinám 50 samců a 50 samic potkanů F344/N v dávkách 0, 250 nebo 500 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu 103 týdnů. Zvířata byla sledována z hlediska přežití, klinických příznaků a přírůstku tělesné hmotnosti a po ukončení byla podrobena úplné nekropsii s histopatologickým vyšetřením tkání.
Shoda s GPL: neuvedeno Druh: potkan Kmen: jiný: F344/N Pohlaví: samec/samice Podrobnosti o testovaných zvířatech nebo testovacím systému a podmínkách prostředí: TESTOVACÍ ZVÍŘATA
– Zdroj: Charles River Breeding Laboratories, Kingston, NY, USA
– Věk při zahájení studie: 7 týdnů
– Ustájení: Strava: 5 kusů na pohlaví /klec v polykarbonátových klecích
– Strava: 5 kusů na pohlaví /klec: (Zeigler Bros., Inc., Gardners, PA, USA); k dispozici ad libitum
– Voda: ad libitum
– Aklimatizační období: Teplota: 23° ± 1 °C
– Vlhkost: 40 – 60 %
– Výměna vzduchu: 15 výměn vzduchu za hodinu
– Fotoperioda: 15 výměn vzduchu za hodinu
: 12 h/d světlo; 12 h/d tma
DOBA ŽIVOTA: Od: června 1980 Do: 2. července 1982
Způsob podání: perorálně: kanyla Vehikulum: kukuřičný olej Podrobnosti o expozici: Přípravek: 0, 250 nebo 500 mg/kg xylenů (ve směsi) v kukuřičném oleji; 4 ml/kg
Přípravek: Odvážené dávky xylenu (směsného) byly umístěny do odměrného válce a smíchány s kukuřičným olejem, aby bylo dosaženo správného objemu. Směsi byly silně protřepávány po dobu 10 sekund
Maximální doba skladování: 2 týdny
Podmínky skladování: Přibližně 24ºC, 46% vlhkost při fluorescenčním světle. Analytické ověření dávek nebo koncentrací: ano Podrobnosti o analytickém ověření dávek nebo koncentrací: Koncentrace xylenů v kukuřičném oleji byla analyzována plynovou chromatografií s plamenovou ionizační detekcí po extrakci methanolem
Během dvouleté studie byly přípravky s dávkami analyzovány jednou za dva měsíce, přičemž koncentrace se pohybovaly od 94,6 % do 106,9 % (v rámci 10 % cílových koncentrací). Délka léčby / expozice: 5 dní v týdnu po dobu 103 týdnů. Frekvence léčby: Jednou denně (5 dní v týdnu). Poznámky: Dávky / koncentrace:
0, 250 nebo 500 mg/kg

Základ:
nominální koncentrace
Počet zvířat na pohlaví na dávku: 50 samců / 50 samic na skupinu Kontrolní zvířata: ano, souběžné vehikulum Podrobnosti o plánu studie: Zdůvodnění výběru dávky: Na základě deprese přírůstku hmotnosti při dávce 1 000 mg/kg u obou pohlaví ve 14denních studiích a u samců ve 13týdenních studiích a na základě klinických příznaků ve 14denních studiích byly pro potkany pro 2leté studie vybrány dávky 0, 250 a 500 mg/kg xylenů (směsných) v kukuřičném oleji podávané 5 dní v týdnu. Provedená pozorování a vyšetření a jejich četnost: POZOROVÁNÍ NA STRANĚ KLECE: Ano
– Všechna zvířata byla pozorována dvakrát denně
PODROBNÁ KLINICKÁ POZOROVÁNÍ: Ano
– Klinické příznaky byly zaznamenávány jednou denně po dobu 16 měsíců a poté jednou měsíčně.
TĚLESNÁ HMOTNOST: Ano
– Tělesná hmotnost byla zaznamenávána každý týden po dobu 12 týdnů a poté každý měsíc
OFTALMOSKOPICKÉ VYŠETŘENÍ: Žádné údaje
HAEMATOLOGIE: Žádné údaje
KLINICKÁ CHEMIE: Žádné údaje
URINALÝZA: Žádné údaje
NEUROBEHAVIORÁLNÍ VYŠETŘENÍ: Žádné údaje
Údaje byly zaznamenány v NTP Carcinogenesis Bioassay Data System. Datové prvky zahrnovaly popisné informace o chemických látkách, zvířatech, designu experimentu, přežití, tělesné hmotnosti a jednotlivých patologických výsledcích.
Podrobnosti a patologie: Pokud to bylo možné, byla u všech zvířat provedena nekropsie a histopatologické vyšetření. Při nekropsii byly všechny orgány a tkáně vyšetřeny na hrubě viditelné léze. Tkáně byly konzervovány v 10% neutrálním pufrovaném formalínu, zalité do parafínu, rozřezány a obarveny hematoxylinem a eozinem. Byly vyšetřeny následující tkáně: hrubé léze a tkáňové masy, mandibulární lymfatické uzliny, slinná žláza, stehenní kost, včetně kostní dřeně, štítná žláza, příštítná tělíska, tenké střevo, tlusté střevo, játra, prostata / varlata nebo vaječníky / děloha, srdce, jícen, žaludek, mozek, brzlík, průdušnice, slinivka břišní, slezina, kůže, plíce a hlavní průdušky, ledviny, nadledviny, močový měchýř, hypofýza, oči (pokud jsou hrubě abnormální) a mléčná žláza. Statistika: Analýzy přežití: Kaplan a Meier (1958); Cox (1972) a Tarone (1975). Všechny uváděné hodnoty P pro analýzu přežití jsou oboustranné. Výpočet incidence pro neoplastické a nenádorové léze. Analýza incidence nádorů: Mantel a Haenszel (1959). Při analýze incidence nádorů byly použity testy s korekcí spojitosti a uváděné hodnoty P jsou jednostranné. Analýzy životních tabulek – k získání celkové hodnoty P byla použita metoda Mantel-Haenszel (1959). Metoda Life Table Coxe (1972) a Taroneho (1975). Základní proměnnou uvažovanou v této analýze je doba do úmrtí v důsledku nádoru. Analýzy náhodných nádorů – (Haseman, 1984) Neupravené analýzy – Pro hodnocení výskytu nádorů se primárně používají metody upravené o přežití. Fisherův přesný test pro párová srovnání a Cochranův-Armitageův test lineárního trendu (Armitage, 1971; Gart et al., 1979). Klinické příznaky: pozorované účinky, související s léčbou Úmrtnost: pozorovaná úmrtnost, související s léčbou Změny tělesné hmotnosti a hmotnosti: pozorované účinky, související s léčbou Histopatologické nálezy: nenádorové: nepozorované účinky Histopatologické nálezy: nádorové: nepozorované účinky Podrobnosti o výsledcích: Mortalita – Ačkoli mortalita u samců potkanů souvisela s dávkou (konečné přežití: kontrola vehikulem 36/50, nízká dávka 26/50, vysoká dávka 20/50), mnoho z časných úmrtí u dávkovaných samců souviselo s podáním. Přežití samců s vysokou dávkou bylo po 103. týdnu výrazně nižší než u kontrolní skupiny.
Tělesná hmotnost – tělesná hmotnost samců potkanů s vysokou dávkou byla po 59. týdnu o 5-8 % nižší než u vehikulární kontroly.
Nádorové nálezy – Nebyly zjištěny žádné významné změny v incidenci neoplastických nebo nenádorových lézí, které by byly považovány za související s podáváním xylenů (smíšené).
Nádorové nálezy – Ačkoli celková incidence nádorů z intersticiálních buněk byla ve skupinách samců potkanů srovnatelná (kontrola vehikula, 43/50; nízká dávka,38/50; vysoká dávka, 41/49), analýzy upravené o přežití ukázaly zvýšenou incidenci ve skupině s vysokou dávkou ve srovnání s kontrolou vehikula. Tento zjevný účinek byl způsoben především úmrtím zvířat mezi 62. a 92. týdnem, kdy byl výskyt nádorů intersticiálních buněk 13/13 u skupiny s vysokou dávkou ve srovnání se 4/9 u kontrolních zvířat. V ostatních časových intervalech byl výskyt nádorů srovnatelný. Je pochybné, že tento okrajový účinek souvisí se sloučeninou.
Haematopoetický systém a hypofýza – U potkaních samců byl pozorován s dávkou související pokles výskytu mononukleární buněčné leukémie (kontrola vehikulem,22/50; nízká dávka, 18/50; vysoká dávka, 11/50) a adenomu nebo karcinomu hypofýzy (kombinovaný) (kontrola vehikulem, 24/49; nízká dávka, 22/50; vysoká dávka, 12/45). Tyto rozdíly však byly způsobeny především sníženým přežíváním skupiny s vysokou dávkou ve srovnání s kontrolní skupinou s vehikulem.
Pohlaví: samci/samice Základ pro stanovení míry účinku: jiné: nebyl prokázán karcinogenní účinek xylenů (směsných) u samců nebo samic potkanů F344/N, kterým bylo podáno 250 nebo 500 mg/kg Poznámky k výsledku: jiné: Typ účinku: karcinogenita (přenesené informace) Závěry: Po podání směsných xylenů samcům a samicím potkanů F344/N v dávkách 0, 250 nebo 500 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu až 103 týdnů nebyla prokázána karcinogenita související s léčbou. Shrnutí:

Karcinogenita směsného xylenu byla zkoumána u samců a samic potkanů F344/N po perorálním (gávovém) podání v dávkách 0, 250 nebo 500 mg/kg tělesné hmotnosti/den po dobu 103 týdnů. U zvířat bylo sledováno přežívání, klinické příznaky a přírůstek tělesné hmotnosti a při usmrcení byla provedena úplná nekropsie s histopatologií tkání. Za těchto podmínek nebyla prokázána karcinogenita související s léčbou u obou pohlaví.