Alfa2-agonisté

Alfa2-agonisté, jako je xylazin a medetomidin, jsou sedativně-hypnotické látky, které poskytují sedaci, svalovou relaxaci a analgezii. Medetomidin je racemická směs aktivního D-enantiomeru (dexmedetomidin) a neaktivního L-enantiomeru. Medetomidin již není komerčně dostupný a byl nahrazen svým racemickým izomerem dexmedetomidinem (Dexdomitor®). Mezi další alfa2-agonisty patří romifidin a detomidin, které jsou obecně vyhrazeny pro použití u skotu a koní.

Alfa2-agonisté uplatňují své klinické účinky vazbou na presynaptické alfa2-receptory, což vede k negativní zpětné vazbě a snížení noradrenalinu z centrálních a periferních neuronů. Receptory alfa2 umístěné v dorzální míše modulují a zprostředkovávají přenos bolesti (Pan et al., 2008). Alfa2-agonisté se nacházejí v centrálním nervovém systému, gastrointestinálním traktu, děloze, ledvinách a krevních destičkách (Paddleford, 1999). Tyto léky se liší svou selektivitou pro různé alfa-receptory. Studie Virtanena et al (1988) ukázala, že selektivita α2/α1 je následující: medetomidin (1620:1), detomidin (260:1), klonidin (220:1) a xylazin (160:1). Medetomidin je tedy nejúčinnější a pro dosažení účinku bude vyžadovat nižší dávku než klonidin nebo xylazin. Se selektivnějšími látkami α2 bude také méně účinků α1. Periferní aktivace α1 adrenoreceptorů může vést k vazokonstrikci, salivaci, piloerekci a mydriáze, zatímco centrální aktivace α1 adrenoreceptorů může vést ke zvýšené lokomotorické aktivitě a vzrušení (Duteil et al.,

Alfa2-agonisté mohou být použiti jako samostatné látky k navození sedace a svalové relaxace pro usnadnění krátkodobého znehybnění nebo mohou být použiti k zajištění sedace a analgezie při menších diagnostických výkonech.

Kromě toho byli alfa2-agonisté použiti jako premedikace k anestezii buď jako samostatné látky, nebo v kombinaci s opioidy nebo trankvilizéry u zdravých zvířat s minimální kardiovaskulární nebo respirační dysfunkcí (Ko et al., 1992). Při podání s opioidy je běžná hluboká sedace a zvýšená analgezie. Při této kombinaci se zvyšuje riziko bradykardie v důsledku zvýšeného účinku na vagový tonus sekundárně v důsledku synergie receptorů spřažených s G-proteiny. Podávání anticholinergik ke snížení výskytu bradykardie se obecně nedoporučuje, protože bylo prokázáno, že způsobuje dysrytmie (Short, 1991), hypertenzi a zvyšuje nároky myokardu na kyslík a pracovní zátěž (Monteiro et al., 2009). Pokud je bradykardie závažná a ohrožuje pacienta, nejvhodnějším postupem by byla reverze agonisty α2 pomocí antagonisty α2 adrenoreceptorů (Pypendop et al.,

Sedativní účinky, analgetické a svaly uvolňující vlastnosti alfa2-agonistů z nich činí užitečné doplňky v kombinaci s antagonistou kyseliny N-methyl-D-asparagové (NMDA), jako je ketamin, pro navození krátkodobé imobilizace a chirurgické anestezie (Difilippo et al., 2004; Henke et al., 2005; Marini et al., 1992; Mero et al., 1989). U králíků vyvolala kombinace ketaminu a medetomidinu středně dlouhou chirurgickou anestezii (Hellebrekers et al., 1997). Orr et al (2005) prokázali, že dávka medetomidinu a ketaminu 0,25/15 mg/kg s doplňkovým isofluranem poskytuje dostatečnou anestezii pro orchiektomii nebo ovariohysterektomii. Intramuskulární podání bylo spojeno s rychlejším nástupem anestezie, ale vyšší mírou diskomfortu u králíka než subkutánní podání. Vzhledem k respirační depresi pozorované při této kombinaci autoři doporučili intubaci, aby bylo možné poskytnout doplňkový kyslík. Účinek medetomidinu byl zvrácen atipamazolem, ale je třeba poznamenat, že se tím zruší i analgetické vlastnosti. Hedenqvist et al. (2001) rovněž prokázali, že dávka medetomidinu a ketaminu 0,25/15 mg/kg zajistí 15-30 minut chirurgické anestezie. Na rozdíl od králíků poskytla dávka medetomidin-ketaminu 0,5/40 mg/kg u morčat pouze imobilizaci a nevyvolala adekvátní chirurgickou anestezii (Nevalainen et al., 1989). Dang et al (2008) porovnávali u morčat úroveň anestezie, kterou poskytovaly ketamin-xylazin (30/2,5 mg/kg IM, SC a IP), medetomidin (0,5 mg/kg IM) a pentobarbital (37 mg/kg IP). Bylo zjištěno, že ketamin-xylazin vyvolal spolehlivou anestezii při 45minutovém zákroku, zatímco samotný medetomidin vyvolal sedaci, ale ne anestezii. Henke et al. (2004) porovnávali několik anestetických režimů u činčil a ukázali, že ketamin-xylazin (40/2,0 mg/kg IM) vyvolal nejdelší dobu chirurgické anestezie, následoval medetomidin-ketamin (0,06/5,0 mg/kg IM) a nakonec midazolam-medetomidin-fentanyl (1,0/0,05/0,02 mg/kg IM). Doba zotavení však byla nejkratší u posledních dvou skupin. Udržovací potřeba inhalačních anestetik se obecně drasticky snižuje, pokud se používají ve spojení s alfa2-agonisty.

Yohimbin a atipamazol jsou alfa2-antagonisté, kteří se používají ke zvrácení účinku xylazinu a medetomidinu, resp. dexmedetomidinu (Lipman et al., 1987). Studie Virtanena et al. (1989) ukázala selektivitu α2/α1 receptorů 8526:1 pro atipamazol a 40:1 pro johimbin. Proto je atipamazol silnějším antagonistou α2 receptorů než yohimbin a je preferovaným antagonistou medetomidinu a dexmedetomidinu. IV podání atipamazolu nebo yohimbinu může vyvolat hypotenzi a tachykardii (Maze et al., 1991), proto se doporučuje IM podání.

Mezi vedlejší účinky alfa2-agonistů patří počáteční zvýšení systémové cévní rezistence v periferních tkáních, které vede k reflexní bradykardii, po níž následuje centrálně zprostředkované snížení srdečního výdeje a následná hypotenze. Vzhledem k možným kardiovaskulárním nežádoucím účinkům by se alfa2-agonisté neměli používat u hemodynamicky nebo srdečně oslabených zvířat (Greene, 2002). U některých modelů srdečního selhání (např. obstrukce komorového výtoku v důsledku hypertrofické kardiomyopatie) však může být bradykardie a zvýšený afterload, ke kterým dochází při použití alfa2-agonistů, pro zvíře prospěšný (Lamont et al., 2002). Xylazin má variabilní účinky na dýchací systém, zatímco medetomidin je spojen s významnou respirační depresí, pokud je použit ve vyšších dávkách nebo ve spojení s jinými trankvilizéry, opioidy nebo anestetiky (Paddleford, 1999). V důsledku toho se při použití alfa2-agonistů doporučuje doplňkový kyslík. Chang et al (2009) prokázali, že dexmedetomidin vyvolal u králíků v kombinaci se sevofluranem menší ventilační depresi než propofol nebo midzaolom, ale vyvolal větší hypotenzi a bradykardii. Henke et al. (2005) ukázali, že u králíků vedlo podání medetomidinu/ketaminu k přechodné hypertenzi, ale střední arteriální tlak (MAP) se snížil na úroveň před anestezií. To bylo významně vyšší než MAP u skupiny králíků s xylazinem a ketaminem

.