Buňky medulárních sběrných kanálků ledvin jsou fyziologicky vystaveny vysokým a proměnlivým koncentracím NaCl, které se podílejí na mechanismu koncentrace moči. Navzdory tomuto nepříznivému prostředí aktivují ledvinové buňky ochranné mechanismy a mechanismy přežití. V tomto smyslu naše laboratoř prokázala, že hyperosmolarita zvyšuje biosyntézu lipidů za účelem ochrany integrity membrán. Je také známo, že se indukuje transkripce osmoprotektivních genů, jako jsou transportéry organických osmolitů a močoviny, COX2 a AQPs. Taková masivní syntéza proteinů by mohla způsobit stres endoplazmatického retikula (ER) a spustit signální dráhy UPR (unfolded-protein response), mezi něž patří dráha Ire1- XBP1. Aktivní forma XBP-1 je transkripční faktor, který aktivuje expresi lipogenních genů, jež následně aktivují biogenezi membrán a zmírnění stresu ER. Mohl by tedy existovat vztah mezi osmoticky zvýšeným metabolismem lipidů a aktivací UPR. V této práci takovou možnost zkoumáme. Za tímto účelem byly buňky MDCK vystaveny izo (298 mOsm/kg H2O) nebo hyper osmolaritě (512 mOsm/kg H2O) po různou dobu a poté byla studována syntéza lipidů, aktivace UPR a vztah mezi oběma procesy. Po 24 a 48 hodinách hypertonické léčby se významně zvýšily hladiny fosfolipidů (PL) a triglyceridů (TG) značených 14C-glycerolem. Toto zvýšení bylo v souladu se zvýšenými hladinami mRNA lipinu2, FAS, DGAT2 a SCD. Zvýšeny byly také mRNA markerů stresu ER XBP1 a CHOP. Umlčení XBP1 snížilo hladiny tvořených 1,2 DAG a TAG. Toto zjištění bylo v souladu se snížením hladin mRNA Lipin2 a DGAT2. Zajímavé je, že nebyla ovlivněna syntéza PL ani hladiny mRNA enzymů Kennedyho dráhy. Zjistili jsme také, že umlčení XBP1 způsobuje snížení regulace SREBP (hlavního lipogenního transkripčního faktoru). Tyto výsledky jasně dokládají hlavní roli XBP1 v regulaci syntézy lipidů v renálních epiteliálních buňkách a ochraně buněk před osmotickým stresem.

Podpora nebo informace o financování

FONCyT. Prestamo BID‐PICT2013‐1132.