Vítejte

IDF chápe výzvy, s nimiž se potýkají pacienti se vzácnou diagnózou, jako je syndrom WHIM. IDF nabízí programy, služby a zdroje, které vám pomohou lépe se vyrovnat s vaší diagnózou, od vyhledání lékaře až po poskytnutí emocionální podpory.

Definice syndromu WHIM

Syndrom WHIM je vzácná vrozená imunitní nedostatečnost, charakterizovaná bradavicemi, hypogamaglobulinémií, infekcemi a myelokatexií – to tvoří zkratku jeho názvu. Jedinci se syndromem WHIM jsou náchylnější k potenciálně život ohrožujícím bakteriálním infekcím. V menší míře jsou také náchylní k virovým infekcím. Postižení jedinci jsou obzvláště náchylní k lidskému papilomaviru (HPV), který může způsobovat kožní a genitální bradavice a může potenciálně vést k rakovině. Pacienti se syndromem WHIM mají také extrémně nízkou hladinu určitých bílých krvinek zvaných neutrofily, které hrají roli v boji organismu proti infekcím, zejména bakteriálním a plísňovým.

Postižené populace

Většině jedinců se syndromem WHIM je ve skutečnosti nejprve nesprávně diagnostikována běžná variabilní imunodeficience (CVID), což je rozšířenější forma imunodeficience nebo běžnější typ neutropenie. Syndrom WHIM je extrémně vzácné onemocnění a jeho přesná prevalence nebo incidence v běžné populaci není známa, i když se odhaduje na přibližně 0,2 na milion živě narozených dětí. V lékařské literatuře bylo popsáno přibližně 60 případů. Může postihovat stejný počet chlapců i dívek a k nástupu onemocnění dochází obvykle v kojeneckém nebo raném dětském věku.

Příznaky syndromu WHIM se mohou u jednotlivých osob značně lišit. U některých mohou být příznaky pouze mírné, u jiných se mohou objevit potenciálně život ohrožující komplikace. Vzhledem k malému počtu zjištěných případů, nedostatku rozsáhlých klinických studií a možnosti vlivu dalších genů na průběh onemocnění si poskytovatelé zdravotní péče nemohou vytvořit přesný obraz o souvisejících příznacích a prognóze.

Příčiny syndromu WHIM

Mutace, která způsobuje syndrom WHIM, se dědí jako autozomálně dominantní znak, kdy ke vzniku onemocnění stačí jediná kopie abnormálního genu. Abnormální gen může být zděděn po obou rodičích nebo může být výsledkem nové mutace u postiženého jedince. Riziko přenosu abnormálního genu z postiženého rodiče na dítě je 50 % pro každé těhotenství bez ohledu na pohlaví výsledného dítěte.

Ve většině případů je syndrom WHIM způsoben mutacemi v genu, který vytváří chemokinový receptor CXCR4. Tyto mutace se nazývají gain-of-function mutace, protože vedou ke zvýšené aktivitě. Protein CXCR4 reguluje pohyb leukocytů neboli bílých krvinek. U syndromu WHIM zvýšená aktivita chemokinového receptoru CXCR4 brání uvolňování zralých neutrofilů z kostní dřeně.

Někteří jedinci s charakteristickými příznaky syndromu WHIM nemají detekovatelnou mutaci v genu CXCR4 a jejich porucha může mít jiné genetické příčiny.

Klinický obraz syndromu WHIM

U jedinců s anamnézou opakovaných bakteriálních infekcí, neutropenie a recidivujících bradavic by mělo být provedeno vyšetření na syndrom WHIM. Dalším častým laboratorním nálezem je nízká hladina neutrofilů i lymfocytů.

Obvykle se příznaky poprvé objeví v raném dětství, kdy se u většiny dětí se syndromem WHIM vyskytují opakované bakteriální infekce, které mohou být mírné nebo závažné, ale obvykle okamžitě reagují na léčbu antibiotiky. Počet a četnost infekcí se může u jednotlivých dětí značně lišit. Mezi nejčastější infekce patří opakované záněty středního ucha (otitis media), infekce kůže a podkožní tkáně (celulitida, impetigo, folikulitida a absces), bakteriální pneumonie, sinusitida, bolestivé infekce kloubů (septická artritida), zubní kazy a infekce dásní (parodontitida). Hlášeny byly také infekce kostí (osteomyelitida), infekce močových cest a infekce blan pokrývajících mozek (meningitida).

Chronické infekce mohou potenciálně způsobit další příznaky. Například u některých jedinců, kteří prodělávají opakované ušní infekce, může dojít ke ztrátě sluchu. Opakované epizody zápalu plic mohou nakonec vést k bronchiektázii, rozšíření plicních dýchacích cest. Bronchiecstáza může vést k opakovaným plicním infekcím a potenciálně závažným komplikacím.

Ačkoli u jedinců se syndromem WHIM dochází k normální tvorbě neutrofilů v kostní dřeni, když tyto bílé krvinky dosáhnou zralosti, nejsou uvolňovány do krevního oběhu, ale jsou zadržovány v kostní dřeni. Tento stav se nazývá myelokathexe. To vysvětluje, proč pacienti se syndromem WHIM často trpí neutropenií, která je charakterizována nízkou hladinou cirkulujících neutrofilů v krvi, přestože mají normální počet neutrofilů v kostní dřeni.

Většina pacientů se syndromem WHIM má také nízkou hladinu dalšího typu bílých krvinek, tzv. lymfocytů B (známých také jako buňky B), které vytvářejí protilátky v reakci na bakteriální nebo virovou infekci. V důsledku toho mají postižení jedinci nízké hladiny určitých protilátek, což je stav známý jako hypogamaglobulinemie. Nedostatek dostatečného množství protilátek činí jedince náchylnými k infekci určitými typy bakterií nebo v menší míře k infekci některými viry. Někteří postižení jedinci mohou mít také nízké hladiny jiných bílých krvinek, jako jsou T-lymfocyty nebo přirozené zabíječe, nebo všech bílých krvinek, což je stav nazývaný panleukopenie nebo pancytopenie. Ne všichni pacienti mají všechny tyto znaky.

U pacientů se syndromem WHIM se mohou objevit bradavice v důsledku infekce virem HPV, který infikuje pouze člověka a má více než 150 příbuzných typů. Bradavice se obvykle objevují v období dospívání, ale mohou se objevit i v raném dětství. Bradavice mohou být rozsáhlé a postihovat ruce, nohy, obličej a trup a často se navzdory léčbě opakují. Mohou se objevit slizniční, ústní a genitální bradavice, které jsou spojeny se zvýšeným rizikem vzniku rakoviny. Bradavice způsobené HPV se často vracejí po chirurgickém zákroku nebo jiné konvenční léčbě. Doporučuje se pravidelné sledování za účelem včasného odhalení a chirurgického odstranění všech lézí způsobených HPV, které se jeví jako premaligní nebo maligní.

Diagnostika syndromu WHIM

Kompletní krevní obraz ukáže nízkou hladinu neutrofilů neboli neutropenii, různý stupeň lymfopenie a normální až nízkou hladinu hemoglobinu a krevních destiček. Počáteční vyšetření mohou také odhalit hypogamaglobulinémii.

Pokud je na základě počátečních testů podezření na syndrom WHIM, může být proveden chirurgický odběr a mikroskopické vyšetření tkáně kostní dřeně (biopsie kostní dřeně). Pokud tato biopsie potvrdí myelokatézu, silně to svědčí pro syndrom WHIM.

Léčba syndromu WHIM

Léčba syndromu WHIM může zahrnovat substituční terapii imunoglobuliny, faktor stimulující kolonie granulocytů (G-CSF) nebo faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GM-CSF), aby se posílila produkce a zrání neutrofilů a snížil výskyt infekcí.

Pro snížení četnosti chronických bakteriálních infekcí je důležitá včasná diagnostika a včasná agresivní léčba infekcí. Ne všichni pacienti vyžadují chronickou léčbu.

Používání substituční imunoglobulinové terapie bylo úspěšné při snižování počtu infekcí u pacientů se syndromem WHIM. Imunoglobulinová terapie, ať už podávaná intravenózně (IVIG) nebo subkutánně (SCIG), může léčit hypogamaglobulinemii a pomoci snížit frekvenci opakujících se bakteriálních infekcí.

U pacientů se syndromem WHIM by se mělo důrazně zvážit očkování proti HPV vzhledem k prokázané bezpečnosti vakcíny a závažnosti HPV infekcí u těchto pacientů. Pravidelné přeočkování může být nezbytné, protože základní imunitní defekty spojené s touto poruchou mohou snižovat účinnost takové ochrany.

Investiční terapie syndromu WHIM

Transplantace kostní dřeně (BMT), při které se používají krevní kmenové buňky od jiné osoby (tzv. alogenní dárce), může být účinná, ale neexistují žádné studie speciálně pro syndrom WHIM. Transplantace krvetvorných kmenových buněk s použitím shodného dárce pupečníkové krve, byla provedena u jednoho pacienta. U pacienta došlo k úplnému vymizení všech klinických příznaků bez další potřeby léčby imunoglobuliny nebo G-CSF.

Protože je syndrom WHIM spojen s hyperfunkcí chemokinového receptoru CXCR4, navrhli vědci léčbu pomocí léků, které inhibují aktivitu CXCR4. Jeden z těchto léků, plerixafor, je v současné době schválen americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) pro použití u osob připravujících se na transplantaci krvetvorných kmenových buněk. První studie plerixaforu u pacientů se syndromem WHIM ukazují, že napomáhá přesunu neutrofilů a dalších bílých krvinek z kostní dřeně do krevního oběhu. K určení dlouhodobé bezpečnosti a účinnosti léku při léčbě jedinců se syndromem WHIM je zapotřebí dalšího výzkumu.

Odkazy a zdroje

1. National Center for Advancing Translational Sciences, Genetic and Rare Diseases Information Center. Genetické a informační centrum pro vzácná onemocnění: Syndrom WHIM. Národní centrum pro rozvoj translačních věd. https://rarediseases.info.nih.gov/diseases/9297/whim-syndrome. Přístup 26. března 2017.

2. Francisco A. Bonilla, David A. Khan, Zuhair K. Ballas, et al. Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(5):1186-1205.e78.

3. WHIM syndrom. Národní organizace pro vzácná onemocnění. https://rarediseases.org/rare-diseases/whim-syndrome/. Publikováno v roce 2016. Dostupné 26. března 2017.

.