Walker se narodil v okrese Greenville v Jižní Karolíně a byl od narození slepý. Většinu života strávil v Greenville a jeho okolí. Pracoval jako potulný hudebník a v letech 1912/13 strávil nějaký čas u Garyho Davise. Od roku 1923 ho příležitostně vedl Josh White a později Sam Brooks, který byl Walkerovým bratrancem.

6. prosince 1930 Walker nahrával pro Columbia Records v Atlantě ve státě Georgia. Na této session vznikly jeho jediné známé tituly, včetně skladby „South Carolina Rag“, kterou později nahrál John Jackson. Walker hrál mimořádně rychlým stylem a jeho „čistý, minstrelovský vokál doplňovaly jemné, ale silně strukturované kytarové linky“. Specializoval se na hru v tónině C.

Slepý Willie Walker zemřel v Greenville v roce 1933 ve věku asi 36 let na vrozenou syfilis, která mohla být příčinou jeho slepoty. Na úmrtním listě byl uveden jako profesionální hudebník.

Skladby „Make Believe Stunt“ a „Cincinnati Flow Rag“ („Slow Drag“), které proslavil reverend Gary Davis, byly připsány Walkerovi, který Davise naučil hrát na kytaru.