Co by měl vědět každý lékař:

Rakovina děložního čípku je třetí nejčastější příčinou rakoviny u žen na světě a druhou nejčastější příčinou úmrtí na rakovinu u žen žijících v rozvojových zemích. Nejvyšší výskyt rakoviny děložního čípku je zaznamenán ve Střední a Jižní Americe, Africe a Karibiku. Rakovina děložního čípku je vysoce preventabilní, a proto se v USA jedná o vzácné nádorové onemocnění, které představuje pouze 2 % všech úmrtí na rakovinu.

Předpokládá se, že za většinu případů rakoviny děložního čípku je zodpovědná perzistentní HPV infekce a rakovina děložního čípku obvykle následuje po vzniku preinvazivních lézí děložního čípku. Programy cervikálního screeningu vedly k odhalení a léčbě preinvazivních lézí, což vedlo k dramatickému snížení výskytu invazivního karcinomu děložního hrdla v zemích, kde je tento screening dostupný a využívaný.

Předpokládá se, že nové očkování proti vysoce rizikovým kmenům HPV navíc povede k ještě většímu snížení výskytu invazivního karcinomu děložního hrdla. V USA mají tendenci onemocnět invazivním karcinomem děložního hrdla spíše ženy, které v nedávné době neprošly screeningem a jsou často starší, nepojištěné, s nižším socioekonomickým statusem nebo příslušnice menšinových skupin.

Karcinom děložního hrdla má obecně příznivou prognózu, protože je často odhalen v časném stadiu a je účinně léčen chirurgicky nebo chemo-radioterapií. Dokonce i pokročilé stadium onemocnění je velmi dobře léčitelné chemo-zářením, což vede k pětiletému přežití přibližně 50 % žen s onemocněním ve stadiu III.

Jste si jisti, že vaše pacientka má rakovinu děložního čípku? Co byste měli očekávat, že zjistíte?

Rakovina děložního čípku se definitivně diagnostikuje biopsií děložního čípku. Většina žen s časným stadiem rakoviny děložního čípku je asymptomatická a obvykle je diagnostikována po abnormálním stěru z papily. Ženy s časným stadiem rakoviny si někdy stěžují na vodnatý vaginální výtok nebo častěji na postkoitální špinění.

Pacientky s pokročilou rakovinou děložního čípku mají téměř vždy nějakou formu abnormálního vaginálního krvácení. U žen s pokročilým stadiem onemocnění se mohou vyskytovat také příznaky související s lokálním šířením onemocnění. Může se jednat o jednostrannou nebo oboustrannou obstrukci močovodu a otoky dolních končetin způsobené hlubokou žilní trombózou.

„Klasickou triádou“ nálezů u pokročilého karcinomu děložního hrdla jsou bolesti sedacího nervu, otoky nohou a hydronefróza. Kromě toho se u těchto žen někdy objevuje zapáchající vaginální výtok z velkých nekrotických nádorů děložního hrdla nebo píštělí.

Pozor na další stavy, které mohou napodobovat rakovinu děložního hrdla:

Klíčem k diagnóze je biopsie. Vzhledem k tomu, že mnoho případů v USA je preklinických a diagnostikovaných pomocí stěru z papily a biopsie, je malá pravděpodobnost diagnostické záměny. Jednou ze situací, se kterou se někdy setkávají lékaři provádějící pánevní vyšetření pro abnormální krvácení a která může být zaměněna s rakovinou děložního čípku, je prolaps děložního myomu. V této situaci je při pánevním vyšetření vidět velký útvar vycházející z děložního hrdla. V případě nejisté diagnózy opět vnese jasno biopsie.

Kteří jedinci jsou nejvíce ohroženi vznikem rakoviny děložního čípku:

Většina případů rakoviny děložního čípku je důsledkem přetrvávající HPV infekce, a proto rizikové faktory pro toto onemocnění sledují vzorec, který je typický pro sexuálně přenosné choroby. Patří sem první soulož v mladém věku, více sexuálních partnerů (sebe nebo partnera), anamnéza jiných pohlavně přenosných chorob, užívání antikoncepce a vysoká parita.

S rakovinou děložního čípku je navíc spojeno kouření a chronická imunosuprese, zejména v důsledku infekce HIV. Ženy, které jsou v USA nedostatečně vyšetřovány, jsou vystaveny zvýšenému riziku rakoviny děložního čípku – patří sem nedostatečně pojištěné ženy, etnické menšiny, chudé ženy, ženy žijící ve venkovských oblastech, imigrantky a starší ženy. V USA se přibližně 60 % případů rakoviny děložního čípku vyskytuje u žen, které alespoň 5 let nepodstoupily stěr z děložního čípku.

V poslední době bylo kromě stěru z děložního čípku, který odhalí preinvazivní léze, vyvinuto několik vakcín proti HPV zaměřených převážně na HPV 16 a 18, což jsou nejvíce karcinogenní sérotypy. Tato vakcína je v současné době doporučována dívkám a ženám ve věku 9-26 let. Za nejlepších okolností podání této vakcíny před zahájením sexuální aktivity maximalizuje prevenci HPV infekce. Zdá se, že dodatečné podání této vakcíny ženám jakéhokoli věku s dysplazií děložního čípku, které dosud nebyly očkovány, snižuje míru následných zákroků k léčbě dysplazie, a může tak zabránit vzniku některých karcinomů děložního čípku.

Karcinom děložního čípku se klinicky stagnuje (tabulka I) podle doporučení Mezinárodní federace gynekologie a porodnictví (FIGO). Důvodem je především skutečnost, že většina případů je diagnostikována v zemích s omezenými zdroji; v těchto podmínkách nemusí být k dispozici pokročilé zobrazovací metody. Kromě toho je mnoho žen s karcinomem děložního hrdla léčeno primárním ozařováním, a proto nebyl přijat chirurgický staging.

Postupy, které lze použít pro staging podle FIGO, jsou omezeny na následující:

• Fyzikální vyšetření.

• Kolposkopie s biopsií (mikroskopické vyšetření děložního hrdla pomocí kyseliny octové nebo jiných látek, které zvýrazní léze děložního hrdla).

• Rentgenografie hrudníku.

• Konická biopsie (vyříznutí velkého kusu děložního hrdla) může být použita, pokud je biopsie děložního hrdla nedostatečná nebo pro přesné posouzení mikroinvazivního onemocnění.

Ve vybraných případech může být indikována cystoskopie, proktoskopie nebo baryové klyzma, intravenózní pyelografie nebo alternativní zobrazovací metody k posouzení ureterální obstrukce a kostní snímky, které mohou být použity pro staging podle FIGO. CT, MRI, pozitronová emisní tomografie (PET) a chirurgický odběr lymfatických uzlin se často používají při vyšetřování karcinomu děložního hrdla, pokud jsou k dispozici, ale nemění stadium FIGO. Tato vyšetření často poskytují další prognostické informace a ovlivňují klinické rozhodování.

Staging

Viz tabulka I. Tabulky TNM a FIGO stagingu pro karcinom děložního hrdla.

Stadium I

Karcinom I. stadia je omezen na děložní hrdlo. Rakovina, která není klinicky viditelná, se klasifikuje jako stadium IA a podle definice se zjišťuje pouze mikroskopicky pomocí kolposkopie a/nebo biopsie děložního hrdla. Onemocnění stadia IA se dále dělí podle hloubky invaze na stadia 1A1 („mikroinvazivní onemocnění“; 3 mm nebo méně) a 1A2 (>3 mm a <5 mm). Mikroskopické léze jsou klasifikovány jako onemocnění 1B, pokud biopsie odhalí hloubku invaze 5 mm nebo více nebo pokud má léze průměr 7 mm nebo více. Jakýkoli nádor omezený na děložní čípek, který je klinicky viditelný, se považuje za stadium IB; léze, které mají 4 cm nebo méně, se považují za stadium IB1 a léze větší než 4 cm za stadium IB2.

Stadium II

Léze, které přesahují děložní čípek (s výjimkou dělohy), ale nezasahují do pánevního boku nebo dolní třetiny pochvy, se považují za stadium II. Nádory stadia II, které nezasahují do parametrií, se považují za stadium IIA (subklasifikované na IIA1 4cm nebo méně, IIB2 >4cm). Nádory klinicky zasahující parametrium jsou považovány za stadium IIB. Zasažení parametrií se posuzuje na základě důkladného rektovaginálního vyšetření provedeného lékařem se zkušenostmi s hodnocením karcinomu děložního hrdla. Toto vyšetření může být v ordinaci neúnosné a může být nutné vyšetření v anestezii.

Stádium III

Nádory zasahující dolní třetinu pochvy bez rozšíření na boční stěny jsou považovány za stádium IIIA. Nádory, které zasahují do boční stěny pánve nebo mají za následek hydronefrózu nebo nefunkční ledvinu, se považují za stadium IIIB. Rozšíření na boční stěnu pánve se určuje na základě vyšetření pánve a rektovaginy zkušeným poskytovatelem.

Stadium IV

Nádor, který přesahuje pánev do přilehlé sliznice střeva nebo močového měchýře, se považuje za stadium IVA. Pro potvrzení diagnózy je nutná biopsie pomocí cystoskopie nebo proktoskopie, která by měla být provedena vždy, když mají ženy velké léze nebo existuje klinické podezření na postižení orgánů (tj. příznaky nebo hematurie). Onemocnění rozšířené do jiných vzdálených orgánů se považuje za stadium IVB.

Radiografická vyšetření

Ženy s onemocněním ve stadiu IB2 nebo větším by měly být vyšetřeny pomocí dalších zobrazovacích metod. U těchto pacientek by bylo indikováno rentgenové vyšetření hrudníku, které by vedlo k upstagingu, pokud by se potvrdilo mimoplicní onemocnění. Další zobrazovací vyšetření se rutinně používají, pokud jsou k dispozici, ale mění staging pouze v případě, že je zjištěna hydronefróza. Ačkoli lze použít intravenózní pyelografii, v podmínkách, kde je k dispozici CT (nebo PET-CT), se jí obecně dává přednost. Kombinované PET-CT je nejcitlivějším způsobem identifikace podezřelých lymfatických uzlin. PET-CT je citlivější pro detekci pozitivních uzlin a dává se mu přednost před samotným CT, pokud je k dispozici. Není-li PET-CT k dispozici, je přijatelnou alternativou CT. MRI je indikována v určitých případech a je zvláště užitečná u nádorů vysoko v endocervixu. Tyto léze jsou často adenokarcinomy a MRI pomáhá rozlišit mezi primárními lézemi dělohy a děložního hrdla, které mohou být léčeny odlišně.

Fyzikální vyšetření je nejdůležitějším nástrojem pro staging karcinomu děložního hrdla. Pokud pacientka netoleruje agresivní vyšetření v ordinaci nebo je podezření na pokročilý karcinom a je nutná cystoskopie nebo proktoskopie, doporučuje se vyšetření v anestezii.

Jakou terapii byste měli zahájit okamžitě, tj. emergentně?

Přestože se doporučuje okamžitá léčba nově diagnostikovaného karcinomu děložního hrdla, emergentní terapie je omezena na léčbu komplikací, jako je krvácení nebo obstrukce močovodu. Ženy, u nichž se objeví krvácení sekundárně způsobené nádorem děložního hrdla, lze zvládnout pomocí vaginálního obkladu nebo aplikace lokálního hemostatického prostředku, jako je například Monselův roztok.

Pokud tyto techniky nepomohou krvácení zvládnout, jsou agresivnějšími technikami, které jsou občas nutné, embolizace pomocí intervenční radiologie nebo hyperfrakcionovaná zevní radioterapie (EBRT) (například 1,5 až 1,8 Gy/frakce dvakrát denně po dobu 2 až 3 dnů). Ureterální obstrukce by měla být řešena ureterálním stentem, pokud je to možné, nebo perkutánní nefrostomií, pokud stent není možný.

Jaká by měla být počáteční definitivní terapie karcinomu?

Doporučení pro léčbu karcinomu děložního hrdla jsou založena především na klinickém stadiu a posouzení postižení uzlin.

Chirurgický zákrok

Chirurgický zákrok je obecně vyhrazen pro ženy s onemocněním v nižším stadiu a menšími lézemi (1A, IB1 a vybrané IIA1). V těchto případech se stále častěji používají minimálně invazivní přístupy včetně laparoskopie nebo robotické chirurgie.

Radioterapie se současnou chemoterapií (radiosenzibilizační)

Chemoradioterapie je preferovanou léčbou u žen s onemocněním ve stadiu IB2-IVB. Je rovněž přijatelnou léčbou pro ženy s časným onemocněním ve stadiu IA2-IB1, které jsou špatnými kandidátkami na chirurgický zákrok, ačkoli údaje podporující přínos přidání radiosenzibilizující chemoterapie jsou u těchto časných nádorů, které mají vysokou míru vyléčení při samotném ozařování, méně přesvědčivé.

Radioterapie může být podávána jako intrakavitární brachyterapie, zevní radioterapie (EBRT) nebo obojí. EBRT se často kombinuje s chemoterapií, obvykle s nízkou týdenní dávkou cisplatiny (40 mg/m2). Při intrakavitární brachyterapii se radioaktivní izotopy zavádějí přímo do dutiny děložní a vaginálních fornixů pomocí speciálních aplikátorů (např. intrauterinní tandem Fletcher-Suit a vaginální ovoidy). Aplikátor je umístěn v době, kdy je pacientka v anestezii, a záření je aplikováno přes aplikátor. To lze provést buď metodou vysoké dávky (HDR), nebo metodou nízké dávky (LDR) a záleží na dostupných zdrojích.

V USA je možné použít metodu vysoké dávky (HDR) nebo metodu nízké dávky (LDR). většina léčebných center používá metodu HDR, protože ji lze provést ambulantně a trvá méně než hodinu, na rozdíl od metody LDR, při níž zdroj záření zůstává na místě 2-3 dny, během nichž pacient zůstává hospitalizován ve vyhrazeném brachyterapeutickém pokoji.

U onemocnění ve stadiu IA2 a vyšším jsou v ozařovacích polích často pokryta ložiska pánevních lymfatických uzlin. Pokud existuje obava z paraaortálního onemocnění, může být přidána i paraaortální EBRT. Ozařovací pole je obecně navrženo tak, aby pokrylo uzlinové oblasti alespoň v jedné oblasti nad úrovní nad všemi podezřelými nebo postiženými uzlinami.

Typický ozařovací plán může zahrnovat dávky EBRT 4000-5000 cGy a dávky brachyterapie 4000-5000 cGy do centrálních oblastí nádoru s celkovou dávkou 8000-9000 cGy. Pořadí EBRT a brachyterapie závisí na lézi a může se měnit v závislosti na počáteční odpovědi na léčbu.

Chemoterapie

Systematická chemoterapie se používá jako primární léčba u žen se stadiem IVB nebo recidivujícím onemocněním. Nověji se systémová chemoterapie, obvykle doublet zahrnující cisplatinu (s gemcitabinem, topotekanem nebo paklitaxelem), používá u lokalizovaného onemocnění s vysokým rizikem (zejména stadium III nebo vyšší). Ta může být podávána před nebo po chemoradioterapii v závislosti na klinické situaci.

Léčba specifická pro jednotlivá stadia

Stadium IA

Mikroinvazivní nádory (IA1) lze léčit standardní („extrafasciální“) abdominální nebo vaginální hysterektomií, pokud není při biopsii zjištěna lymfovaskulární invaze (LVSI) nebo se nejedná o adenokarcinom. V případě adenokarcinomu je mnohými doporučována radikální hysterektomie, a to i v případě onemocnění IA1, ačkoli údaje z pozorování naznačují, že to nemusí být nutné. Ooforektomie není rutinně indikována, pokud se nejedná o adenokarcinom, v takovém případě by se mělo zvážit odstranění vaječníků.

Ženy, které si přejí fertilitu nebo jsou špatnými kandidátkami na operaci, by mohly být léčeny pomocí konusové biopsie (chirurgické excize transformační zóny děložního hrdla) a pečlivého sledování samotného, pokud jsou okraje negativní.

Ženy se stadiem IA2 nebo IA1 s LVSI by měly být léčeny radikální hysterektomií s oboustrannou disekcí pánevních lymfatických uzlin. Paraaortální disekce uzlin je indikována, pokud je známo nebo existuje podezření na postižení pánevních lymfatických uzlin. Všechny klinicky nebo radiologicky podezřelé paraaortální uzliny by měly být rovněž odstraněny. Vaječníky lze ponechat na místě, pokud není podezření na postižení nebo adenokarcinom.

U žen s nádory stadia IA, které nejsou kandidátkami na operaci, lze alternativně použít primární ozáření (obvykle s chemoterapií).

Stadium IB-IIA

Stadium IB1 a vybrané léze IIA1 lze zvládnout operací, pokud není podezření na uzlinové onemocnění. V těchto případech lze provést radikální hysterektomii s oboustrannou disekcí pánevních lymfatických uzlin. Někteří se domnívají, že případ by měl začít zhodnocením pánevních lymfatických uzlin, a pokud jsou uzliny pozitivní, pak nelze provést hysterektomii a pacientka by měla být léčena primární chemoradioterapií. Disekce paraaortálních uzlin je indikována, pokud je známo nebo existuje podezření na postižení pánevních lymfatických uzlin, a to i v případě, že se od hysterektomie upustí. Všechny klinicky nebo radiologicky podezřelé paraaortální uzliny by měly být rovněž odstraněny.

U žen s onemocněním IB2-IVA, u nichž bylo radiologicky zjištěno postižení pánevních nebo paraaortálních lymfatických uzlin, by měla být zvážena disekce lymfatických uzlin. Tuto disekci uzlin lze provést minimálně invazivní operací nebo otevřenou technikou, přičemž v druhém případě je třeba se pokud možno vyhnout vstupu do peritoneální dutiny, aby se minimalizovaly adheze a následné radiační komplikace (extra-peritoneální). Extraperitoneální disekce lymfatických uzlin pro primární hodnocení uzlin se rovněž používá, zejména tam, kde není k dispozici PET-CT.

Chemoradioterapeutické režimy pro lokálně pokročilé onemocnění zahrnují EBRT v dávkách 4000-6000 cGy, současnou chemoterapii cisplatinou nebo cisplatinou-5FU a následnou intrakavitární brachyterapii. Mezi běžně používané režimy patří:

• Cisplatina 40 mg/m2 týdně se současnou RT 5500-7500 cGy (nejčastěji).

• Cisplatina 70 mg/m2 den 1 plus 5-FU 1000 mg/m2/d dny 1-4 každé 3 týdny x 2 cykly se současnou RT 4930 cGy, dále Cisplatina 70 mg/m2 den 1 plus 5-FU 1000 mg/m2/d dny 1-4 každé 3 týdny x 2 cykly.

Po chemoradioterapii u onemocnění stadia IB2-IIA existují některé okolnosti, kdy může být provedena prostá hysterektomie („kompletní hysterektomie“), konkrétně u žen, jejichž původní nádory byly velké (>6 cm) nádory IB2, nebo v některých případech, kdy je odpověď nádoru na chemoradioterapii neúplná nebo nebylo možné dodat plnou dávku záření.

Chirurgický zákrok pro zachování plodnosti

Chirurgický zákrok pro zachování plodnosti je možností pro některé pacientky s nádory stadia IA2-IB1. Nádory by měly být menší než 2 cm a měly by mít omezené endocervikální postižení. Doporučuje se chirurgická léčba s radikální trachelektomií (excize děložního hrdla s ponecháním v děloze) a disekcí pánevních lymfatických uzlin s odběrem vzorků paraaortálních lymfatických uzlin nebo bez něj.

Adjuvantní radioterapie

Po primární operaci u časného stadia onemocnění se doporučuje adjuvantní radioterapie u pacientek s chirurgickými patologickými faktory, které je vystavují zvýšenému riziku recidivy. Mezi tyto faktory patří:

• velké a/nebo hluboce invazivní nádory.

• pozitivní okraje.

• postižení parametrií nebo lymfatických uzlin.

V těchto případech adjuvantní léčba nejčastěji sestává ze zevního ozařování s radiosenzibilizující chemoterapií, jak je popsáno výše. Vaginální manžetová brachyterapie se v těchto případech používá zřídka.

Stádium IIB až IVA („lokálně pokročilé onemocnění“)

Obecně se má za to, že pacientky s karcinomem děložního hrdla ve stadiu IIB až IVA mají lokálně pokročilé onemocnění a nejsou kandidátkami na počáteční chirurgickou resekci z důvodu objemu nádoru a/nebo narušení příslušných operačních rovin. Mnozí praktičtí lékaři by do této skupiny zařadili také pacientky ve stadiu IB2 nebo IIA2, kde nádory mají největší klinický průměr přesahující 4 cm.

Standardem péče o tyto pacientky s lokálně pokročilým onemocněním je chemoradioterapie, jak je popsáno výše, včetně EBRT a brachyterapie. U této populace pacientů se stále častěji používá systémová chemoterapie (obvykle dvojkombinace na bázi platiny, jak je popsáno níže), která následuje po chemoradioterapii (nebo v některých případech jí předchází) a její role je hodnocena v mnoha probíhajících klinických studiích.

Stádium IVB nebo recidivující onemocnění

Chemoterapie se používá k paliativní léčbě pokročilého nebo recidivujícího onemocnění, které nelze léčit chirurgicky nebo radioterapií. Běžně používané režimy jsou uvedeny níže:

1. Kombinovaná chemoterapie první linie (upřednostňovaná pro primární léčbu)

• Cisplatina 50 mg/m2 plus paklitaxel 135-175 mg/m2 plus bevacizumab 15 mg/kg v den 1 každé 3 týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity (medián 6 cyklů)

• Cisplatina 50 mg/m2 plus paklitaxel 135 mg/m2 každé 3 týdny x až 6 cyklů.

• Paklitaxel 175 mg/m2 v den 1 plus topotekan 0.75 mg/m2/d 1. až 3. den plus bevacizumab 15 mg/kg 1. den podávaný každé 3 týdny až do progrese nebo nepřijatelné toxicity (medián 6 cyklů)

• Cisplatina 50 mg/m2 1. den plus topotekan 0.75 mg/m2/d 1. až 3. den každé 3 týdny x až 6 cyklů.

• Kisplatina 50 mg/m2 1. den plus vinorelbin 30 mg/m2 1. a 8. den každé 3 týdny x až 6 cyklů.

• Cisplatina 50 mg/m2 den 1 plus gemcitabin 1000 mg/m2 den 1 a 8 každé 3 týdny x až 6 cyklů.

2. Léčba jednou látkou (častěji zvažovaná u rekurentního onemocnění)

• Cisplatina 50 mg/m2 každé 3 týdny.

3. Léčba druhé linie.

• Topotekan 1,5 mg/m2/d 1.-5. den každé 3-4 týdny.

• Paklitaxel 110-200 mg/m2 každé 3 týdny.

• Vinorelbin 30 mg/m2 1. a 8. den každé 3 týdny.

• Bevacizumab 15 mg/kg každých 14 dní.

Karboplatina a paklitaxel s nanočásticemi vázanými na albumin (Nab) (Abraxane) se objevují jako látky se slibnou aktivitou v této populaci a v budoucnu mohou mít ústřednější roli. Bylo prokázáno, že humanizovaná monoklonální protilátka anti-VEGF bevacizumab zvyšuje celkové přežití, pokud se přidá ke kombinované chemoterapii sestávající z paklitaxelu s cisplatinou nebo topotekanem, a byla začleněna do standardní kombinované chemoterapie první linie u recidivujícího nebo metastazujícího onemocnění.

Ozařování

V této skupině pacientů je radioterapie obecně vyhrazena pro ženy s izolovanými pánevními recidivami. Pokud nebyla pánevní recidiva dříve ozařována, je obvykle léčena chemoradioterapií, jak je popsáno výše, často včetně vaginální brachyterapie. Ozařování jiných míst recidivy se zvažuje případ od případu a je obvykle vyhrazeno pro recidivu v jednom místě. V těchto situacích se po ozáření obvykle přidává také systémová chemoterapie s použitím některého z výše uvedených režimů.

Chirurgický zákrok

Chirurgický zákrok při recidivě onemocnění může být ve vysoce vybraných případech kurativní. U žen s izolovanou pánevní recidivou lze zvážit radikální pánevní excizi včetně odstranění pochvy, konečníku a močového měchýře (pánevní exenterace) se související rekonstrukcí, pokud bylo předtím použito ozařování. Také excize izolované recidivy, jako je solitární plicní metastáza, může být spojena s dlouhým intervalem bez onemocnění nebo ještě vzácněji s vyléčením.

Co byste měli říci pacientce a rodině o prognóze?

Radioterapie a chirurgický zákrok přinášejí srovnatelnou míru vyléčení 80-90 % u pacientek s časným stadiem onemocnění. Radioterapie plus současná chemoterapie, která je léčbou volby pro pacienty s lokálně pokročilým onemocněním, je kurativní u více než 70 % pacientů s onemocněním ve stadiu FIGO II a přibližně u 50 % pacientů s onemocněním ve stadiu FIGO III.

Uznávané související prognostické faktory jsou stadium, velikost nádoru, metastázy v lymfatických uzlinách a hladina hemoglobinu. Nejvýznamnějším negativním prognostickým faktorem je přítomnost paraaortálních lymfatických uzlin.

Pětileté přežití specifické pro stadium:

• IA1 >98%

• IA2 > 95%

• IB1/omezená IIA1 ~90%

• IB2/větší IIA1/ IIA2 80-.85%

• IIB 70-75%

• III ~50%

• IVA 15-25%

• IVB ~0%

Co kdyby scénáře.

V tomto případě je management založen na nejlepším odhadu stadia onemocnění na základě patologických nálezů, stavu chirurgických okrajů a zobrazovacích metod k posouzení metastatického onemocnění. Ženy se stadiem IA1, bez LVSI a s negativními okraji mohou být vedeny pomocí sledování. Ženy se zjevným onemocněním ve stadiu IA2 nebo vyšším, s negativními okraji a negativním zobrazovacím vyšetřením mohou být léčeny chirurgicky nebo ozařováním (s chemoterapií nebo bez ní). Chirurgický zákrok by zahrnoval radikální trachelektomii (odstranění děložního hrdla bez dělohy) a oboustrannou disekci pánevních lymfatických uzlin. Disekce paraaortálních uzlin je indikována, pokud je známo nebo existuje podezření na postižení pánevních nebo paraaortálních lymfatických uzlin.

Pokud je karcinom děložního hrdla diagnostikován v době, kdy je pacientka těhotná, situace se stává obtížnější. Ženy se musí rozhodnout, zda si přejí odložit léčbu až do zralosti plodu, nebo být léčeny okamžitě.

Ženy, které jsou léčeny před 20. týdnem, jsou obvykle léčeny radikální hysterektomií a disekcí uzlin s plodem in situ, pokud není přítomno pokročilé onemocnění vylučující operaci. Ženy léčené po 20. týdnu mohou obecně vyčkat, dokud není dokumentována zralost plic plodu, a poté přistoupit k radikální hysterektomii císařským řezem, pokud není přítomno pokročilé stadium onemocnění. Ženy by se měly vyhnout vaginálnímu porodu, pokud není onemocnění omezeno na stadium IA1. Radioterapie je během těhotenství absolutně kontraindikována.

Následné sledování a terapie/léčba recidivy.

Sledování spočívá v kontrolním vyšetření každých 3-6 měsíců po dobu 2 let, poté každých 6 měsíců po dobu dalších 3-5 let. Zatímco tradičně byly v rámci sledování doporučovány stěry z papily, v poslední době je toto doporučení zpochybňováno, protože většina recidiv je odhalena klinicky. Pacientky s vyšším stadiem onemocnění nebo známým postižením uzlin mohou být pravidelně sledovány pomocí zobrazovacích metod včetně rentgenu hrudníku a CT. Recidiva pánevního onemocnění se vyskytuje přibližně u dvou třetin pacientů, kteří po léčbě recidivují. Zatímco hematogenní metastázy jsou při stanovení diagnózy zjistitelné zřídka, vzdálené metastázy jsou častým rysem recidivy onemocnění.

Léčba recidivujícího onemocnění je popsána v části o léčbě výše. Ženy s izolovaným centrálně recidivujícím onemocněním mohou být kandidátkami chirurgické léčby. Chirurgický zákrok v těchto případech spočívá v radikální resekci se širokými okraji s pánevní exenterací. Tento postup zahrnuje en bloc odstranění močového měchýře, pochvy a konečníku a řitního otvoru s vytvořením stomie. U správně vybraných pacientek může tento postup vést k dlouhodobému vyléčení u více než poloviny pacientek.

Nejvhodnějšími kandidátkami pro tento postup jsou ženy s centrální pánevní recidivou bez známek onemocnění mimo pánev. Pacientky musí být dostatečně zdravé, aby snesly dlouhý rizikový chirurgický zákrok, a musí být psychicky schopné zvládnout péči o stomii a znetvoření spojené s tímto zákrokem. U žen, které mají delší interval mezi primární léčbou a recidivou, je větší pravděpodobnost izolované recidivy onemocnění.

Patofyziologie

Karcinom děložního hrdla se obecně vyvíjí po progresi preinvazivních lézí v děložním čípku, které obvykle trvají mnoho let, než přejdou v invazivní karcinom. Průměrný věk žen s dysplazií je o 16 let nižší než věk žen s invazivním karcinomem. Preinvazivní léze na děložním čípku obvykle následují po infekci HPV a většina těchto časných lézí spontánně regreduje a infekce HPV vymizí. U menšiny pacientek však může dojít k přetrvávající HPV infekci a dysplazie děložního čípku může přetrvávat a progredovat.

HPV DNA je detekována téměř u všech karcinomů děložního čípku skvamózní i adenokarcinomové histologie. Ačkoli existují stovky kmenů HPV, HPV-16 a HPV-18 jsou nejčastěji spojovány se spinocelulárním karcinomem, respektive adenokarcinomem. HPV karcinogeneze je zprostředkována jeho onkogeny E6 a E7. E6 vede k degradaci p53, který je klíčovým regulátorem buněčného růstu, a jeho ztráta se podílí na vzniku mnoha lidských malignit. Protein E7 se váže na genový produkt retinoblastomového (rb) tumor-supresorového genu a funkčně jej inaktivuje. Tato vazba vede k nekontrolovanému uvolňování aktivních transkripčních faktorů (E2F) a neregulovanému postupu buněčným cyklem.

Histologie karcinomu děložního hrdla je z 80-90 % dlaždicová; zdá se však, že ve vyspělých zemích se zvyšuje výskyt adenokarcinomu. To může souviset se sníženou schopností stěrů z papily odhalit adenokarcinomy a léze v horní části děložního hrdla. Světlobuněčný karcinom, vzácná forma adenokarcinomů děložního hrdla, je jednoznačně spojen s prenatální expozicí diethylstilbestrolu (DES), léku, který se ve 40. a 50. letech 20. století používal k prevenci potratů. Malobuněčné karcinomy jsou vzácné a mají histologické rysy, které se podobají malobuněčným neuroendokrinním nádorům plic, a mají tendenci ke zvláště agresivnímu klinickému průběhu.