Diskuze

Tento jedinečný případ představuje důležité kroky při určování etiologie sexuální dysfunkce této pacientky (snížená orgasmická aktivita a následná anorgasmie) v kontextu mnoha psychiatrických diagnóz, zdravotních komorbidit a psychotropních intervencí.3 Při řešení každého kroku s doplněním časové osy popisující vývoj a/nebo zlepšení sexuální dysfunkce by pravděpodobnost anorgasmie vyvolané alprazolamem mohla být podle Naranjovy škály nežádoucích účinků léků hodnocena jako pochybná, možná, pravděpodobná nebo jistá.15

Za prvé, každá z psychiatrických diagnóz pacientů byla spojena se sexuálními dysfunkcemi – velká depresivní porucha, obsedantně-kompulzivní porucha, generalizovaná úzkostná porucha, sociální úzkost, panická porucha a porucha pozornosti s hyperaktivitou.1,16-20 Za zmínku stojí, že uváděné nálezy mohly být ovlivněny současnou léčbou farmaky a/nebo přidruženými komorbiditami. Za druhé, jak GERD, tak obezita jsou spojeny se zvýšenou sexuální dysfunkcí.1,21,22 Za třetí, escitalopram, gabapentin, nortriptylin a alprazolam byly spojeny se zvýšenou sexuální dysfunkcí.6,8,11,12,23-25 Etiologickým základem jedné nebo více sexuálních dysfunkcí tedy může být více faktorů (psychiatrické/medicínské komorbidity a různá psychotropní léčiva), a to jednotlivě a/nebo v různých kombinacích. Za čtvrté, pacient popsal normální sexuální funkce při stabilních lékařských a psychiatrických diagnózách a základních psychotropních látkách. Za páté, při zvažování nástupu snížené orgasmické aktivity a anorgasmie se vyskytly pouze dvě události – zvýšená úzkost, která si vyžádala zvýšení alprazolamu a reagovala na něj. Za šesté, relativní víkendová nonadherence pacientky k alprazolamu vedla k designu on/off/on/off ve srovnání se standardním režimem ve všední dny, přičemž sexuální dysfunkce (opožděná orgasmická aktivita nebo anorgasmie) odrážela celkovou denní dávku alprazolamu, která se opakovala po dobu 10 týdnů. Za sedmé, další experimentování pacientky s dávkováním pouze v ranních všedních dnech na rozdíl od dávkování ráno/ve středu/večer, se sníženým účinkem na předpokládanou sexuální dysfunkci vyvolanou alprazolamem, naznačovalo účinek koncentrace.26,27 Na základě této postupné analýzy byla anorgasmie vyvolaná alprazolamem hodnocena jako pravděpodobná podle Naranjovy stupnice.15

Anorgasmie vyvolaná alprazolamem nemá u lidí dobře definovaný mechanismus účinku. Potenciální nepřímé a přímé etiologie zahrnují mimo jiné farmakokinetické interakce mezi léky, farmakodynamickou synergii předepsaných léků/psychotropních látek na sexuální dysfunkce a účinky alprazolamu na neurotransmitery. V první řadě je alprazolam substrátem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) a není inhibitorem/induktorem jiných izoenzymů cytochromu; proto se neočekává, že by přítomnost alprazolamu v různých dávkách změnila koncentrace jiných předepsaných léků, které by také mohly způsobovat sexuální dysfunkce. V tomto případě byl (slabým) inhibitorem CYP3A pouze escitalopram; předpokládá se, že při terapeutickém dávkování by nemělo dojít ke klinicky významnému ovlivnění alprazolamu.28 V druhém případě by bylo možné uvažovat o farmakodynamickém synergismu jako možném faktoru v současné a podobných prezentacích – jeho stanovení by však vyžadovalo vysazení léků, což v tomto případě nebylo klinicky proveditelné ani opodstatněné vzhledem k anorgasmii vyvolané alprazolamem v závislosti na dávce, která ustoupila při snížení dávky. Do třetice je alprazolam, podobně jako jiné benzodiazepiny, pozitivním alosterickým modulátorem receptoru kyseliny gama-aminomáselné (GABA)-A.29,30 GABA je primárním inhibičním neurotransmiterem centrálního nervového systému s vysokou koncentrací v kůře a limbickém systému.30 Studie na zvířatech s agonisty GABA, metabolickými inhibitory, antagonisty a inhibitory syntézy potvrzují význam GABA v sexuálním fungování – zvýšená aktivita GABA je spojena se sníženým sexuálním chováním, zatímco snížená aktivita GABA je spojena se zvýšeným sexuálním fungováním.31,32 Hypoteticky by anorgasmie mohla být sekundární v důsledku inhibice dopaminu GABA s následnou zvýšenou hladinou prolaktinu.33,34

Klíčové silné stránky této kazuistiky zahrnují, že: (a) relativní nonadherence pacientky k alprazolamu s designem on/off/on/off odhalila přímou korelaci mezi celkovou denní dávkou alprazolamu a anorgasmií; (b) vyjma nedávného zvýšení úzkosti a souvisejícího zvýšení alprazolamu byla pacientka stabilní po dobu >6 měsíců bez dalších dokumentovaných změn psychotropních látek; (c) ačkoli se pacienti často zdráhají odhalit symptomy sexuální dysfunkce, tento pacient okamžitě označil anorgasmii za důležitý problém léčby, protože negativně ovlivňovala jeho QoL; a (d) klinický lékař zařadil do každého sezení jak otázky týkající se sexuální dysfunkce, tak přehled nežádoucích účinků psychotropních látek včetně sexuální dysfunkce.

Mezi omezení v této kazuistice patří, že: (a) vzhledem k tomu, že se jedná o jednu kazuistiku (N = 1), nelze zjištění zobecnit; (b) jelikož nebyly získány žádné hladiny alprazolamu v krvi, nebylo možné uvést účinky alprazolamu v závislosti na koncentraci; (c) zvýšená úzkost pacienta by mohla být matoucím faktorem, protože úzkost je spojena se snížením sexuálních funkcí; nebyly však použity žádné hodnotící škály (např. HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale) nebo HAM-A (Hamilton Anxiety Rating Scale), které by mohly pomoci objasnit tuto otázku; d) nebyl získán počet tablet, který by mohl naznačovat další nedodržování psychotropních látek, které by mohlo ovlivnit hlášené sexuální dysfunkce; e) nebyla použita žádná psychometrická škála sexuálního fungování (např. ASEX); a f) nebyly získány žádné hladiny hormonů. A konečně, z etických důvodů nemohl být pacient požádán o opakování relativní nonadherence s dalším testováním k ověření současných zjištění.

Potenciální klinické důsledky této zprávy lze nejlépe ocenit v kontextu prevalence úzkostných poruch a vzorců předepisování alprazolamu. Konkrétně studie National Comorbidity Survey Replication (NCS-R),35 využívající retrospektivní zjišťování, uvádí, že celoživotní prevalence úzkostných poruch je 28,8 %, zatímco studie Dunedin,36 využívající prospektivní zjišťování na rozdíl od retrospektivního zjišťování ve studii NCS-R, zaznamenala celoživotní prevalenci úzkostných poruch 49,5 % ve věku 32 let. Alprazolam je nejčastěji předepisovaným benzodiazepinem a třetím nejčastěji předepisovaným psychotropním přípravkem v USA (5,29 milionu osob a přibližně 25,7 milionu receptů v roce 2013).37 Vzhledem k tomu, že sexuální dysfunkce nejsou často dobrovolně uváděny pacienty ani dotazovány lékaři, může být sexuální dysfunkce vyvolaná alprazolamem velmi významným problémem ovlivňujícím QoL, který zůstává nedoceněn a zdravotníky nedostatečně řešen. K řešení tohoto problému jsou zapotřebí rozsáhlé studie, rutinní sexuální anamnézy a další vzdělávání lékařů a pacientů.