Muži umírají v průměru dříve než ženy (1). Ačkoli rozdíly v životním prostředí, životním stylu a expozičních faktorech jistě vysvětlují část dřívější úmrtnosti mužů, nedávná populační genomická šetření naznačují, že somatické mutace by také mohly mít vliv na tuto celkově kratší očekávanou délku života mužů. Zejména rozšiřující se množství důkazů naznačuje, že somatická ztráta pohlaví určujícího chromozomu Y, označovaná jako mozaiková ztráta Y (LOY), by mohla být důležitým biomarkerem zvýšené úmrtnosti mužů, možná nepřímo nebo prostřednictvím událostí na samotném chromozomu Y (2,3). LOY je nejčastější změnou počtu kopií v mužských leukocytech a je charakterizována mozaikovou směsí normálních buněk s jednou kopií chromozomu Y a mutantních buněk se ztrátou celého chromozomu Y (4). LOY zjištěná v periferních leukocytech byla v prvních studiích spojena s hematologickými malignitami (5,6) i nehematologickými onemocněními, včetně solidních nádorů, Alzheimerovy choroby a kardiovaskulárních onemocnění (2,7-11). K potvrzení těchto zpráv je však zapotřebí dalších rozsáhlejších studií.

Přestože mnoho observačních studií naznačuje souvislost mezi LOY a rakovinou i dalšími chronickými onemocněními, je málo známo o biologických mechanismech, při kterých by ztráta chromozomu Y v leukocytech nebo jiných tkáních mohla způsobovat zvýšené riziko onemocnění. Chromozom Y byl charakterizován jako genetická pustina s mnoha vysoce repetitivními elementy, které v průběhu evoluce pomalu erodují (12). Ve srovnání s chromozomem X a dalšími autozomy má chromozom Y nízký počet genů a většina genů byla přímo spojena s vývojem pohlaví nebo spermatogenezí. Určení, které přesně geny chromozomu Y mohou mít po odstranění význam pro riziko rakoviny, se stalo aktivní oblastí vědeckého zkoumání. V tomto čísle časopisu se Cáceres et al. (13) snaží tuto mezeru ve znalostech osvětlit tím, že zkoumají downregulaci exprese genů chromozomu Y jako potenciální prediktor rizika rakoviny a jako možný mediátor vztahu mezi LOY a rizikem rakoviny.

Cáceres et al. (13) provedli integrované šetření zahrnující 371 mužů ve 47 tkáních z údajů o genové expresi Genotype-Tissue Expression, 12 studií o rakovině s expresí v nádorových a normálních tkáních z The Cancer Genome Atlas (TCGA) a další nezávislé studie ve snaze vysvětlit biologické účinky snížené exprese genu chromozomu Y v různých nádorových a normálních tkáních. Sestavili nový přístup k definování a detekci takzvané „extrémní“ snížené exprese genů chromozomu Y (EDY) pomocí transkriptomických dat z RNA-sekvenování nebo expresních mikročipů. Konkrétně autoři definovali EDY jako podstatné celkové snížení regulace transkriptů genů chromozomu Y ve srovnání s autozomálními geny. Identifikovali mezitkáňový efekt, kdy muži s EDY v jedné tkáni měli větší pravděpodobnost, že budou mít EDY i v jiné tkáni. Analýza v nádorových a normálních tkáních z 12 nádorových lokalit TCGA identifikovala souvislost mezi EDY a rakovinou jak celkově, tak napříč věkovými vrstvami. Další analýzy naznačují silnější souvislost mezi EDY a rakovinou než mezi LOY a rakovinou, přičemž EDY zprostředkovává odhadem 49 % věkově upravené souvislosti mezi LOY a stavem rakoviny. Mezi EDY a LOY v normální i nádorové tkáni byla napříč všemi studiemi o rakovině vysoká shoda (průměr = 87 %); nedokonalá korelace však naznačuje, že EDY mohou ovlivňovat biologické koreláty nezávislé na LOY, jako je počet kopií EGFR a metylace napříč Y. Bylo zjištěno, že EDY je častější než LOY v nenarušené tkáni s genotypovou expresí, což naznačuje, že měření EDY by mohlo být užitečné v analýzách asociace s onemocněním nezávisle na LOY. Stejně tak v TCGA vykazoval EDY silnější asociace s rakovinou než LOY ve třech různých přístupech, a to v metaanalýzách napříč rakovinou, bayesovských síťových analýzách a analýzách zprostředkování. Protože EDY vysvětluje větší část variability rakoviny než LOY, mohl by existovat funkční vztah, v němž LOY předchází EDY, a proto by EDY mohl potenciálně sloužit jako funkční a měřitelný mezičlánek vztahu mezi LOY a rakovinou. Zatímco mezi LOY a věkem byl pozorován vztah, mezi EDY a věkem nebyl pozorován žádný vztah.

Transkripční analýzy vzorků nádorů TCGA identifikovaly geny, jako jsou DDX3Y, EIF1AY, KDM5D, RPS4Y1, UTY a ZFY, které byly statisticky významně downregulovány napříč nádorovými lokalitami a vysvětlovaly 89 % variability EDY. Tyto geny jsou z hlediska rakoviny zajímavé, protože hrají funkční roli v regulaci buněčného cyklu a mají homology chromozomu X, které unikají inaktivaci X. Tyto X homology se podílejí na ztrátě funkce u mužů u několika druhů rakoviny, což naznačuje potenciální nádorovou supresorovou roli těchto genů při vyčerpání hladiny transkripce.

Cáceres et al. (13) poskytují předběžný pohled na EDY jako na možný mediátor vztahu mezi LOY a rizikem rakoviny a upozorňují na příslušné geny chromozomu Y, které by mohly mít klíčový význam pro riziko rakoviny. Budoucí funkční zkoumání těchto genů in vitro a in vivo bude mít zásadní význam pro lepší pochopení potenciální etiologické role při vzniku rakoviny. Kromě toho je zapotřebí pečlivě navržených následných studií, aby se zajistil přímý funkční vztah mezi EDY a rakovinou, spíše než aby pozorovaná asociace byla možná způsobena matoucími účinky environmentálních expozic (např. kouření) nebo zárodečných variant náchylnosti, které jsou rizikovými faktory jak pro EDY, tak pro rakovinu.

EDY je jedním z mnoha potenciálních biologických mechanismů, které by mohly funkčně vysvětlit pozorované asociace mezi mozaikovým LOY a rakovinou. Důkazy z celogenomových asociačních studií naznačují, že mozaiková LOY slouží jako korelovaný ukazatel špatné dědičné schopnosti opravovat poškození DNA a snížené kontroly kontrolního bodu buněčného cyklu, což by mohlo vést ke zvýšenému riziku rakoviny (7,14). Kromě toho by LOY mohl být markerem imunitní dysfunkce, takže jedinci se špatným imunitním dohledem by mohli být vystaveni zvýšenému riziku rakoviny (4). Ve světle těchto možností předkládají Cáceres a spol. (13) pádné důkazy pro EDY jako novou zajímavou cestu zkoumání ve výzkumu rakoviny a naznačují, že měření EDY by mohlo mít při určování rizika rakoviny větší užitečnost než měření mozaikového LOY na základě DNA.