Neuroblastom

Úvod

Neuroblastom (NBL) je nejčastější solidní extrakraniální nádor v dětském věku . NBL vzniká z buněk primordiálního nervového hřebene, které tvoří sympatický nervový systém, a vyskytuje se kdekoli v řetězci sympatického nervového systému . Pod mikroskopem se jedná o malé, kulaté, modré buňky, které jsou seskupeny do rozet. Při hrubém histologickém hodnocení mají podobné buněčné charakteristiky jako jiné relativně časté dětské nádory, jako je Ewingův sarkom, primitivní neuroektodermální nádory (PNET), leukémie, lymfom a rabdomyosarkom .

Typicky se NBL vyskytují v raném dětství, přičemž až 90 % je diagnostikováno do 6 let věku . Výskyt je mírně vyšší u bělochů. Heterogenita nádoru a jeho biologické vlastnosti znamenají, že prognóza je v různém věku velmi variabilní. Některé se chovají agresivně, zatímco jiné, typicky v dětském věku, mohou spontánně regredovat. Tato variabilita znamená, že se liší i míra přežití. Nádory s nízkým až středním rizikem mají obvykle poměrně dobrou prognózu (přibližně 90 % přežití), zatímco nádory s vysokým rizikem jsou mnohem méně příznivé (40-50 % přežití) . V roce 2002 bylo přibližně 15 % úmrtí na nádorová onemocnění v dětském věku způsobeno NBL .

Asociace a rizikové faktory

Převážná většina případů je sporadická. Přibližně 1 % je familiárních, vykazujících autozomálně dominantní vzorec dědičnosti s neúplnou penetrancí . Existuje celá řada onemocnění, která jsou spojena s NBL; v literatuře jsou popsány neurofibromatóza typu 1, Beckwith-Weidemannův syndrom, Hirschsprungova choroba a DiGeorgeův syndrom .

NBL mají různou prognózu; je známo, že se na nich podílí stadium nádoru, věk pacienta, nádorové onkogeny a obsah DNA. Onkogen MYCN je zodpovědný za poskytování kódu, který používají proteiny při vývoji tkání. Pokud dojde k jeho mutaci, což může být signalizováno abnormální amplifikací, mohou se vyvinout rakovinné buňky a vzniklý útvar je odolnější vůči léčbě, má tedy nepříznivější výsledek . Tento negativní rys občas zahrnuje i děti, které mají jinak příznivé znaky prezentace nádoru, například onemocnění 4S/MS a nízký věk . Nádory s amplifikací MYCN, ať už lokalizované nebo metastazující, jsou všechny zařazeny do kategorie vysoce rizikových nádorů jak v severoamerické skupině Children’s Oncology Group (COG), tak v evropských studiích (SIOPEN) neuroblastomu. NBL s DNA, která má hyperdiploidní strukturu, se zdá být méně agresivní. Předpokládá se, že je to sekundárně způsobeno snížením mitózy .

Další markery, které mohou ovlivnit léčbu, zahrnují chromozomy a nervové receptory. Změny dvou chromozomů, konkrétně delece na krátkém raménku chromozomu 1 (1p), která je pozorována přibližně u čtvrtiny NBL, a delece chromozomu 11q mají horší prognózu . Ačkoli delece 1p je spojena s amplifikací MCYN, delece 11q s ní nesouvisí a zdá se, že má samostatné negativní prognostické faktory. TrkA je neurotrofinový receptor, který může být skutečně spojen s lepší prognózou.

Klinické rysy

Prezentované rysy jsou rozmanité a velmi závisí na anatomické lokalizaci nádoru. Nejčastěji se NBL nacházejí v nadledvině, ale mohou se vyskytovat v sympatických gangliích retroperitonea, zadního mediastina, krku nebo pánve . Zuckerkandlův orgán je masa tkáně nervového hřebene přiléhající ke střední až distální břišní aortě a je dalším uznávaným místem výskytu onemocnění.

Břišní masy obvykle způsobují bolest v důsledku svého masivního efektu a také distenzi břicha . Než začnou působit potíže, často narostou do velkých rozměrů, takže hmatná masa při prezentaci je běžná. Břišní masy mohou také stlačovat renální cévy, což vede k hypertenzi, která je příznačná. Hrudní NBL se mohou projevit ohrožením dýchacích cest, skoliózou nebo jako náhodný nález na rentgenovém snímku hrudníku. Biologie hrudní NBL bývá méně agresivní než u břišní nemoci, a proto bývá prognóza příznivější.

Paraneoplastické syndromy mohou být spojeny s nemetastazujícím onemocněním. Jedním z těchto syndromů je opsomyoklonus, který komplikuje 2-4 % prezentací . Druhým je nadměrná produkce vazoaktivního střevního peptidu (VIP), která vede k vodnatým průjmům a neprospívání . Kromě lokálního onemocnění komplikuje 50 % všech prezentací metastatické onemocnění . Mezi častá místa metastáz patří játra, lymfatické uzliny a kostní dřeň . NBL může metastazovat do baze lební a spodiny očnice, což vede k periorbitálním ekchymózám a takzvanému vzhledu „mývalího oka“ .

Diagnostika

Plain snímky jsou pro NBL nespecifické a v diagnostice většinou nepomáhají. Nádory hrudníku a krku mohou být náhodně zachyceny na rentgenových snímcích prováděných z jiných důvodů . Mezi znaky, které svědčí pro onemocnění hrudníku, patří abnormality normálních siluet, které jsou obvykle vidět na rentgenových snímcích hrudníku. Pravá a levá paraspinální linie jsou místa, kde plíce nebo pohrudnice interagují s mediastinálními měkkými tkáněmi. U dětí jsou paraspinální linie pozorovány méně často než u dospělých v důsledku menšího množství mediastinálního tuku a absence aortální ektázie. Ztluštění a nepravidelnost těchto linií, zejména pravé paraspinální linie, která se u zdravých dětí běžně nevyskytuje, může naznačovat přítomnost zvýšeného množství mediastinálních měkkých tkání, což je důvodem k dalšímu vyšetřování .

Ultrazvuk (USG) je v pediatrii často vyšetřením první volby, zejména u pacientů, kteří se dostaví s břišní masou. NBL se jeví jako solidní, heterogenní masy s kalcifikací, ale na USG jsou zřídka cystické . Pro plánování chirurgického zákroku a stratifikaci rizika je nutné podrobnější průřezové zobrazení.

MRI by nyní měla být základní zobrazovací metodou u všech primárních nádorů NBL , ať už v oblasti krku, hrudníku, břicha nebo pánve. MRI může snadno posoudit rozsah onemocnění, přičemž je lepší než CT při posuzování metastatického postižení dřeně, invaze do hrudní stěny a postižení páteřního kanálu . CT by nyní podle našeho názoru mělo být v ideálním případě vyhrazeno pro předoperační chirurgické plánování, zejména pokud chirurg upřednostňuje CT, kdy lze pomocí kontrastních snímků nejlépe ohraničit cévní řečiště . S fibrózou a kalcifikací vznikající po chemoterapii se NBL obvykle stává hypointenzní na T1W a T2W obrazech. Na předoperačním snímku MRI může být obtížné vymezit celý rozsah masy, a tím ztížit plánování chirurgického zákroku. Na CT vyšetření po chemoterapii jsou solidní části masy lépe definovatelné než na MRI a rozsah kalcifikace, který se po léčbě zvětšuje a který může být pro chirurga před operací důležitý, je snadněji charakterizovatelný. Tyto vlastnosti jsou zvláště důležité, pokud je známo, že útvar obklopuje hlavní cévy. U lokalizovanějších nádorů nadledvin nebo jiných nádorů L1 se před operací dává přednost MRI před CT, protože obvykle není přítomno žádné významné cévní pouzdro. Na MR v době diagnózy má nádor tendenci vracet nízký signál na T1 vážených sekvencích s vysokým signálem na T2 . Lze také zjistit oblasti kalcifikace a krvácení, přičemž první z nich je méně spolehlivé . Může být patrné proměnlivé zesílení kontrastu, přičemž malignější nádory vykazují omezenou difuzi při difuzně váženém zobrazení (DWI). Na CT jsou NBL špatně ohraničené, heterogenní masy. Mohou vykazovat rozšíření přes střední čáru a do přilehlých tělních dutin. Jedním z klíčových definičních znaků je přítomnost kalcifikace, která je patrná v 80-90 % CT studií . Navzdory své velikosti a někdy agresivnímu charakteru NBL spíše obklopují a přemisťují struktury, než aby do nich zasahovaly . Cévní invaze není klasickým znakem prokazovaným na průřezovém zobrazení .

Vyšetření nukleární medicíny jsou využívána v diagnostickém postupu k odhalení okultního onemocnění a posouzení vzdáleného kostního šíření. Metaiodobenzylguanidinová (MIBG) scintigrafie je pro NBL senzitivní a specifická, protože přestože je přebírána jinými neuroendokrinními nádory, jsou tyto jiné nádory v mladší dětské populaci extrémně vzácné . Více než 90 % nádorů je citlivých na MIBG, ale u těch primárních nádorů, které nejsou MIBG avidní, se v současné době doporučuje kostní scintigrafie 99mTc-difosfonátem k vyhledání kostního onemocnění . MIBG ve své nejjednodušší formě poskytuje 2D plošnou informaci (scintigrafie). Lze ji však získat i ve 3D formátu, přičemž výsledné snímky jednoduché pozitronové emisní tomografie (SPET nebo SPECT) poskytují podrobnější informace. Spojení těchto 3D snímků s CT může umožnit diferenciaci tkání. V současné době probíhají studie srovnávající další funkční zobrazovací techniky. FDG, fluorodeoxyglukóza, je analog glukózy, který je pozitronovým zářičem. Stupeň metabolismu glukózy, a tedy i vychytávání FDG, je u nádorů, jako je NBL, vyšší. FDG v kombinaci s CT, PET-CT, umožňuje přesnější lokalizaci onemocnění. Přesto se může vyskytnout problém falešně pozitivních a falešně negativních výsledků v nenádorových lokalitách . Studie srovnávající MIBG s FDG-PET ukázaly, že první z nich může být citlivá a specifická u onemocnění ve vyšším stadiu, přičemž FDG-PET je užitečná u onemocnění ve stadiu 1 a 2 nebo u nádorů bez MIBG . Novou sloučeninou PET/CT je Ga-68 DOTATAT, který využívá exprese somatostatinových receptorů v NBL, zejména subtypu 2 . Gallium-68 je generátorem vyráběný pozitron emitující izotop, který je kombinován s chelátorem, DOT, a peptidem, derivátem oktreotidu, TATE . Tento peptid se váže na somatostatinové receptory, a proto může být použit pro diagnostiku a sledování . DOTATATE není nutně omezen na použití jako diagnostická látka. Studie Gainse a kol. kombinovala použití Ga-68 DOTATATE pro hodnocení a následné použití Lu-177-DOTATATE pro cílenou molekulární léčbu . To ukázalo slibné časné výsledky jako proveditelná látka u vybrané skupiny pacientů .

K potvrzení kostního onemocnění je vedle zobrazovacích metod nezbytná také biopsie kostní dřeně .

Staging

Mezinárodní systém stagingu neuroblastomu (INSS) se používá od roku 1986 ke stanovení stadia NBL , nicméně v celosvětovém měřítku byla zjištěna značná variabilita v používání tohoto systému, která do určité míry závisí na místním protokolu a zkušenostech . Rovněž se jedná o pooperační stagingový systém, a je tedy závislý na zkušenostech místního chirurga. Hodnocení rizika před operací bylo v poslední době považováno za nutné lépe definovat, přičemž se nyní více spoléhá na předoperační zobrazovací metody . V roce 2004 byla proto založena Mezinárodní skupina pro riziko neuroblastomu (INRG) s cílem vytvořit komplexnější systém stagingu. INRGSS má 4 jednodušší stadia onemocnění shrnutá v tabulce 2 . INRGSS nebyl navržen tak, aby nahradil INSS, a centra budou při léčbě pacientů s NBL pravděpodobně používat oba systémy . To, co INRGSS umožňuje, je předoperační posouzení nádorů, k němuž významně přispívá zobrazovací metoda. Aby bylo možné konzistentně podávat zprávy, byly skupinou INRG určeny obrazem definované rizikové faktory (IDRF) – ty popisují vztah mezi nádorem a přilehlými cévními strukturami, hlavními dýchacími cestami nebo nervovým systémem, které by v ideálním případě neměly být při operaci poraněny .

Image defined risk factors (IDRFs)

Celý počet IDRFs je shrnut v tabulce 3. Zjednodušeně je lze označit jako hlavní cévní obaly, komprese dýchacích cest nebo infiltrace CNS. Obklopení cév je definováno jako 50% nebo větší obklopení cévy, s výjimkou renálních cév, kde se za IDRF považuje jakýkoli nádor přiléhající k renálním cévám .

Předběžné důkazy naznačují, že absence IDRF vede k úplnější resekci, přičemž přítomnost IDRF vede k větší pooperační morbiditě . V současné době není známo, zda přítomnost nebo nepřítomnost IDRF ovlivňuje celkové přežití.

Management

KOG stratifikuje riziko jako nízké, střední nebo vysoké na základě prognostických faktorů a systému stagingu INSS. U pacientů s nízkým rizikem je míra pětiletého přežití > 95 %, u skupiny se středním a vysokým rizikem 90-95 %, resp. 40-50 % . Strategie léčby zahrnují kombinaci chirurgického zákroku, chemoterapie a radioterapie s dodatečnou myeloablativní léčbou a nově také imunoterapií u onemocnění s vysokým rizikem. Klinický přístup by měl zahrnovat multidisciplinární diskusi po důkladném posouzení rizika. U pacientů s nízkým rizikem a lokálními nádorovými masami by měla být provedena jejich chirurgická resekce. K tomu může dojít po chemoterapii, která se snaží zmenšit útvar a zajistit jeho úplnou resekci. Pacienti se středním rizikem mají podstoupit chemoterapii a následně operaci . Pacienti s vysokým rizikem mají intenzivnější chemoterapii, po které následuje resekce a poté myeloablativní chemoterapie . U vysoce rizikových nádorů po chemoterapii se také běžně podává radioterapie přímo na útvar .

Nefroblastom (Wilmsův nádor)

Odůvodnění

Nefroblastom je častěji známý jako Wilmsův nádor podle německého chirurga Dr. Maxe Wilmse, který jej v roce 1899 poprvé popsal. Jedná se o nejčastější zhoubný nádor ledvin v dětském věku a celkově tvoří 6 % zhoubných nádorů u dětí . Po hydronefróze a multicystické dysplastické ledvině je nejčastější příčinou vzniku ledvinového útvaru u dítěte . Obvykle se vyskytuje v dětském věku s maximem výskytu mezi 3. a 4. rokem. O něco častěji se vyskytuje u osob afrického původu.

Wilmsův nádor je nediferencovaný mezodermální nádor, který obsahuje různé množství embryonálních renálních elementů (blastém, epitel a stroma) . V současné době existují dva odlišné histopatologické typy podle prognózy – příznivý (více než 90 %) a nepříznivý (6-10 %). Nepříznivou histologií spojenou s horším výsledkem jsou anaplastická a sarkomatózní varianta .

Asociace a rizikové faktory

Nefroblastomatóza, která se skládá z nezralé metanefrické tkáně (nefrogenní zbytky), je považována za prekurzor Wilmsova nádoru . Přesné riziko vzniku Wilmsova nádoru na podkladě nefroblastomatózy však není jasné. Pokud se u odstraněné ledviny obsahující Wilmsův nádor zjistí nefroblastomatóza, existuje 20% pravděpodobnost vzniku Wilmsova nádoru v kontralaterální ledvině .

Syndromy spojené s nefroblastomatózou zahrnují trizomie 13 a 18, Beckwith-Weidemann (10-20% riziko Wilmsova nádoru; gigantismus, makroglosie, omfalokéla a genitourinární abnormality, spojené s abnormálním genem WT2 na 11p15) a Drashův syndrom (nejednoznačné genitálie a progresivní selhání ledvin u genotypických mužů, spojené s abnormálním genem WT1 na 11p13).

Mezi další stavy spojené s Wilmsovým nádorem patří hemihypertrofie (gen WT2), syndrom WAGR (Wilmsův nádor, aniridie, genitourinární abnormality a mentální retardace, gen WT1), sporadická nefamiliární aniridie, neurofibromatóza typu 1 a mozkový gigantismus (Sotosův syndrom) .

Klinické rysy

Prezentace je obvykle s velkou, nebolestivou břišní masou a velmi malými konstitučními příznaky . Až 10 % je objeveno náhodně po úrazu, 25 % má mikroskopickou hematurii a 25 % se projevuje hypertenzí sekundární produkcí reninu .

Diagnostika

Rentgenové snímky břicha jsou pro Wilmsův tumor nespecifické. Pokud se provede, může být patrný znak měkkotkáňové masy vytlačující kličky střeva.

Zobrazení a diagnostika Wilmsova tumoru obvykle začíná USG , které může zhodnotit, zda je masa skutečně intra- nebo extra-renální a zda je solidní nebo cystická . Je třeba poznamenat, že často se zdá, že Wilmsovy léze mají velké hypoechogenní oblasti v důsledku centrální nekrózy a tvorby cyst. Hyperechogenní oblasti mohou představovat oblasti tuku, kalcifikace nebo krvácení. Může se také méně často jevit jako pevná kulovitá hmota . Na rozdíl od neuroblastomu jsou cévy spíše přemístěné než obalené, protože nádor při svém růstu přímo přemisťuje přilehlé struktury. Odhaduje se, že k cévní invazi dochází přibližně v 5-10 % případů . USG je užitečné pro posouzení průchodnosti kavity a nádorového trombu v IVC a podle našich zkušeností je v tomto ohledu preferovanou metodou. V jedné severoamerické studii bylo CT s kontrastem citlivější na onemocnění v těchto cévách a uvádí se, že US není vždy nutná, pokud stagingové CT již potvrdilo přítomnost trombu . Trombus v renálních žilách může být obtížnější vyhodnotit nebo vyloučit pomocí US a CT nebo MRI bývají v tomto případě snadněji interpretovatelné.

Ačkoli dosud nebylo jednoznačně prokázáno, že je lepší než CT, preferovanou zobrazovací metodou při diagnostice je nyní bezpochyby MRI s kontrastem, a to u těchto dětí s tak příznivým dlouhodobým výsledkem. Stejně jako CT může i MRI snadno prokázat „drápovité znamení“ normální ledvinné tkáně v okolí nádoru . Rozsah nádoru lze snadno zobrazit na nekontrastních sekvencích T1W a T2W, ale malé bilaterální nádory a ložiska nefroblastomatózy jsou často nejlépe vidět po podání gadolinia. Izovolumetrické sekvence, které umožňují rekonstrukce v jiných ortogonálních rovinách, mohou být zvláště užitečné při oboustranném onemocnění, kdy je operační strategií zachování ledviny.

MR nálezy u Wilmsova nádoru jsou nízká intenzita signálu na T1W, s variabilní/vysokou intenzitou signálu na T2W . Ohniska nefroblastomatózy mohou být malé cystické léze, hyperintenzivní na T2W, ale sklerotické nefrogenní zbytky se mohou jevit jako fibrotické, které jsou relativně hypointenzivní na T2W sekvencích. Necystické komponenty Wilmsovy masy obvykle vykazují omezenou difuzi na DWI.

Někteří chirurgové mohou zcela oprávněně preferovat pozdější předoperační CT před operací a obecně by se jednalo o místní preferenci . Pooperační sledování bilaterálního onemocnění by mělo probíhat pomocí MRI, nikoli CT, aby se snížila radiační zátěž u těchto dětí, z nichž naprostá většina má dobrou dlouhodobou prognózu , ale některá pracoviště mohou na žádost chirurga zobrazit pooperačně pomocí CT.

Přetrvává nejistota ohledně úlohy předoperačního stagingového CT hrudníku při diagnostice malých plicních metastáz u Wilmsova nádoru. Jistě je CT lepší než radiografie hrudníku pro detekci malých lézí, ale ty nemusí vždy představovat metastázy. U pacientů s jednostranným Wilmsovým nádorem s plicními lézemi viditelnými pouze na CT hrudníku, které nebyly viditelné na prostém rentgenovém snímku hrudníku (ale byly považovány za metastázy a jako takové léčeny), se jejich celkové přežití a přežití bez příhod nelišilo od pacientů, jejichž plicní léze nebyly považovány za metastázy . Úloha CT hrudníku však není sporná u pacientů, u nichž se po operaci zjistí nepříznivá histologie nebo onemocnění ve stadiu III, neboť se zdá, že přesné stanovení stadia v době diagnózy zlepšuje celkové přežití těchto pacientů .

PET-CT nemá v současné době žádnou úlohu při počáteční diagnostice Wilmsových nádorů, neboť celková prognóza je vynikající a expozice záření by měla být minimalizována. U pacientů, u nichž došlo k relapsu, může být rutinní PET-CT přínosem, protože jejich prognóza je více střežená a nejlepší šance na vyléčení je při prvním relapsu. Přesný staging a odhalení plného rozsahu metastatického onemocnění by tedy napomohlo přežití.

Wilmsův nádor se klasicky řídí „pravidlem 10“: až 10 % může mít nepříznivou histologii, 10 % je bilaterálních, 10 % má vaskulární invazi, 10 % má kalcifikace na CT a 10 % má plicní metastázy při prezentaci .

Staging

Staging Wilmsova nádoru byl vypracován Národní studií Wilmsova nádoru (NWTS) a současný systém stagingu používá COG (tabulka 4). Stejný pooperační stagingový systém je používán v evropských studiích SIOP, i když spíše po kurzech předoperační chemoterapie než s předoperační operací jako ve studiích COG. Přesný staging, zejména přítomnost či nepřítomnost uzlinového onemocnění, je u Wilmsova nádoru zásadní pro zajištění dodržování vhodných postupů léčby .

Management

Jednostranný Wilmsův nádor se léčí nefrektomií. Neoadjuvantní chemoterapie je užitečná ke zmenšení velikosti nádoru před operací, ale její použití v Evropě (SIOP) a v Americe se liší. SIOP dává přednost předoperační chemoterapii, protože v důsledku toho je operace snazší a je menší riziko rozlití nádoru. Výsledkem je méně onemocnění ve stadiu III, a proto je některým pacientům sníženo stadium. Radioterapie je indikována u lokálního stadia III, takže down-staged pacienti se vyhnou této léčbě a dlouhodobým následkům po radioterapii. Ve studiích SIOP je uváděna o něco vyšší míra lokální recidivy, ale zdá se, že tito pacienti naivní na radioterapii mají vysokou míru záchrany Americký přístup spočívá v počáteční operaci a následné chemoterapii po stagingu po operaci

U dětí s oboustranným onemocněním jsou terapeutický přístup a filozofie velmi odlišné. Primárním se stává chirurgický zákrok zachovávající ledviny. Předoperační chemoterapie má zásadní význam, protože každá ledvina je nakonec stagována samostatně. Hemi-nefrektomie, klínovité resekce a nefron šetřící operace vyžadují přesné předoperační zobrazení. Cílem chirurgického přístupu u oboustranného onemocnění je pokud možno ušetřit veškerý normální ledvinný parenchym.

Léčba Wilmsova nádoru je označována za jeden z největších úspěchů moderní onkologie. Výsledky skupiny NWTS zjistily celkové desetileté přežití u příznivé histologie 96-89 % u onemocnění ve stadiu I-III (82-49 % u nepříznivé histologie), 81 % u onemocnění ve stadiu IV (18 % u nepříznivé histologie) a 78 % u onemocnění ve stadiu V .