Nejprve vás redakce vítá u specifického výzkumného tématu na téma „WW Domain Proteins in Signaling, Cancer Growth, Neural Diseases, and Metabolic Disorders.“ Oceňujeme usilovnou práci a vynikající příspěvky všech autorů. WW doména je dobře známá svou účastí na zprostředkování protein-proteinových interakcí, zejména svou rolí při zprostředkování mnoha signálních kaskád. WW domény zprostředkovávají tyto interakce prostřednictvím rozpoznávání peptidových motivů bohatých na prolin a fosforylovaných serinových/treoninových-prolinových míst. Nacházejí se v mnoha různých strukturních a signálních proteinech, které jsou potřebné v různých buněčných procesech. V naší nedávné analýze lidského proteomu bylo zjištěno, že existuje nejméně 52 proteinů obsahujících WW doménu a více než 10 000 mezi všemi druhy, které hrají různé role v životně důležitých buněčných procesech (1). Dysregulace signálních kaskád zprostředkovaných WW doménou narušuje normální fyziologii a vede k chorobným stavům. Proteiny s doménou WW a jejich vazebné partnerské komplexy se totiž podílejí na závažných lidských onemocněních včetně rakoviny, nervových chorob a metabolických poruch. Například proteiny s doménou WW YAP a TAZ dráhy Hippo se podílejí na regulaci udržování buněčné kmenovosti, tkáňové homeostázy a nádorového bujení, čímž se stávají cílem pro novou diagnostiku a terapii (Chen et al.). Důležité je, že nádorový supresorový gen WWOX byl nedávno uznán za jeden z pěti nových rizikových faktorů Alzheimerovy choroby (2).

Naše znalosti a základní poznatky o celé rodině proteinů s doménou WW jsou zatím velmi omezené. To nás přimělo navrhnout časopisu Frontiers zvláštní tematické číslo, které by se zabývalo nejnovějšími poznatky a pokrokem v oblasti proteinů s doménou WW ve fyziologii a nemocech. Předtím jsme zahájili tematické číslo o nádorovém supresoru WWOX (WW domain-containing oxidoreductase), které bylo publikováno v časopise Experimental Biology and Medicine v roce 2015. V posledních několika letech nás k návrhu tohoto specifického čísla přiměly budíčky od rodičů novorozenců s deficitem WWOX. Tito nešťastní malí andílci trpí závažnými nervovými onemocněními, která bohužel stále nelze vyléčit. Cílem našeho úsilí, které věnujeme pacientům s WWOX a jejich rodičům, je obohatit naši diskusi o tomto důležitém tématu a vymyslet nová místa, která by pomohla v boji proti souvisejícím onemocněním.

Co je nového? Budeme představovat články z oblasti signálních drah regulovaných doménou WW a dále pak články zabývající se WWOX ve fyziologii a nemocech. Nejprve Koganti et al. podali přehled inhibičních proteinů rodiny Smurf pro signální dráhy kostního morfogenetického proteinu (BMP) a transformujícího růstového faktoru beta (TGF-β) a zabývali se jejich zásadní rolí při progresi rakoviny. Smurf1 je jako C2-WW-HECT E3 ligáza onkogenní protein, zatímco Smurf2 působí jako nádorový supresor a onkogenní protein. Onkogenní funkce Smurf2 je způsobena jeho stabilizací KRAS, EGFP a upregulací dráhy Wnt/β-katenin. Popsány jsou také proteiny Smurf v migraci nádorových buněk, metastazování a autofagii. Dále v příbuzné dráze Chen et al. přezkoumali všudypřítomnou funkci signální dráhy Hippo pro vývoj orgánů se zvláštním zaměřením na proteiny s doménou WW YAP a TAD. Dysregulace signální dráhy Hippo vede k přerůstání orgánů a rozvoji rakoviny (Chen et al.). Ve fyziologických podmínkách YAP a TAZ organizují embryonální vývoj, růst orgánů, regeneraci tkání, pluripotenci kmenových buněk a tumorigenezi. Chen et al. se zabývali klíčovou úlohou YAP/TAZ při vyvažování nik kmenových buněk, která je důležitá pro normální vývoj i progresi rakoviny. Podpůrný výzkum WWOX také ukazuje, že tento protein může dohlížet na signální dráhu Hippo z horního proudu prostřednictvím interakce s proteiny v dráze TGF-β, hyaluronidázy Hyal-2 a Wnt/β-kateninu (Chen et al.). Na podporu této představy nedávná studie uvádí, že downregulace WWOX vede k rezistenci na tamoxifen u karcinomu prsu v důsledku inaktivace Hippo signalizace (3). Lee a Liou popsali strukturu a funkční povahu Pin1. Pin1 jako rodina peptidyl-prolyl cis-trans izomerázy (PPIase) katalyzuje cis/trans izomerizaci prolinového zbytku ve fosforylovaném Serin/Threonin-Prolin (S/T-P) motivu substrátů. WW doména Pin1 přednostně váže četné proteinové substráty s trans konfigurací fosforylovaného S/T-P motivu, které jsou potřebné při buněčných dějích, jako je buněčný cyklus, transkripce, poškození DNA a apoptóza. PPIáza katalyzuje izomerizaci cis na trans, zatímco to může bránit WW doméně ve vazbě substrátů.

Ohledně oblasti WWOX podali Jamous a Salah přehled úlohy WWOX a dalších proteinů s WW doménou v tumorigenezi karcinomu prsu. Podobně Pospiech a kol. popsali historii výzkumu WWOX a souvislosti s progresí rakoviny prsu. Tanna a Aqeilan se zabývali využitím zvířecích modelů k hodnocení funkcí WWOX in vivo. Přehled zahrnuje modely hlodavců, ryb a much. Jsou diskutovány defekty v růstové retardaci, metabolismu, reprodukci, nervovém systému a časné smrti. Saigo a kol. provedli přehled inhibičních proteinů pro WWOX, konkrétně s TMEM207. WW doména WWOX se váže na motiv PPxY v TMEM207. Byl diskutován příspěvek TMEM207 k patogenezi rakoviny. Hussain et al. využili experimentální přístupy a identifikovali proteiny vázající WWOX. Interaktory WWOX jsou spojeny s metabolickými drahami pro odbourávání proteinů, sacharidů a lipidů. Na podporu role WWOX při udržování stability DNA McBride et al. uvedli, že delece Wwox v myších B buňkách vede k rozvoji genomické nestability, neoplastické transformaci a monoklonálním gamapatiím. Zatímco ztráta WWOX u novorozenců vede k závažným nervovým onemocněním a časné smrti, Liu et al. přezkoumali kaskádu agregace proteinů vyvolanou downregulací WWOX, která způsobuje neurodegeneraci. Dále je diskutován přepínač fosforylace WWOX na Tyr33 pro protinádorovou odpověď na Ser14 pro progresi onemocnění (např. rakoviny a AD). Potlačení fosforylace Ser14 peptidem zinkového prstu Zfra blokuje růst rakoviny a obnovuje ztrátu paměti u myší (4, 5).

Nakonec, co je pro obor naléhavé? Bylo by velmi důležité získat lék pro novorozence, kteří trpí závažnými nervovými chorobami v důsledku nedostatku WWOX, a zajistit úplné ukončení závažné progrese neurodegenerace u pacientů s AD. Například účinný lék na zmírnění záchvatů u novorozených pacientů by jim velmi prospěl. Předběžná zjištění z klinické léčby ukazují, že navzdory mutacím se nucená transkripce genu WWOX jeví jako proveditelný přístup ke zmírnění příznaků záchvatů u pacientů s neurodegenerací (osobní sdělení s Dr. D. S. Linem z Taipei Medical University). Kromě toho by zablokování downregulace WWOX u jedinců středního věku pravděpodobně zabránilo rozvoji AD.

V závěrečných poznámkách je možné navrhnout terapii cílenou na WWOX. Povrchem zesílený Ramanův rozptyl (SERS) zesílený signál Ramanovy spektroskopie lze použít k detekci a zobrazování biologických vzorků in vitro nebo in vivo. Nedávný úspěch přineslo využití protilátky EGFR k návrhu Ramanových značek, které se zaměřují na amplifikovaný EGFR v buňkách glioblastomu (6). Ze stejného důvodu lze Ramanovy značky navrhnout k identifikaci exprese WWOX a její fosforylace v normálních neuronech a glioblastomových buňkách v mozku, což usnadní zobrazování, diagnostiku a léčbu. Při zobrazování mozku pacientů se však očekávají obtíže, které vyžadují další technické inovace. Malé molekuly, jako jsou syntetické chemické látky nebo peptidy, mohou přímo podpořit léčbu pacientů na klinikách, jakmile budou funkčně ověřeny a schváleny pro klinické použití. Zfra peptidy mohou být použity jako terapeutické možnosti a strategie zaměřené na rakovinu a nervová onemocnění spojená s nedostatkem WWOX (4, 5).

Příspěvky autorů

N-SC inicioval napsání původního rukopisu, revidoval jej, provedl korekturu, diskutoval se spoluautory a dokončil rukopis. RL a C-IS rukopis přečetli, revidovali a provedli korekturu. RA se částečně podílel na napsání, revizi a korektuře rukopisu.

Financování

Dotační podpora této práce: (1) Laboratoř N-SC byla podpořena Ministerstvem vědy a technologie Tchaj-wanu (MOST 107-2320-B-006-058-MY3 a 107-2320-B-006-005) a Národním institutem pro výzkum zdraví (NHRI-EX107-10734NI). (2) Laboratoř RL byla podpořena grantem Kanadského institutu pro výzkum zdraví (PJT-148657). (3) Laboratoř C-IS podpořena Ministerstvem vědy a technologie Tchaj-wanu (MOST 104-2320-B-006-010-MY2). (4) Laboratoř RA podpořena grantem European Research Council (ERC) -Consolidator Grant v rámci programu Evropské unie pro výzkum a inovace Horizont 2020 (grantová dohoda č. 682118) a Israel Science Foundation (grantová dohoda č. 1574/15).

Prohlášení o střetu zájmů

Autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn bez jakýchkoli komerčních nebo finančních vztahů, které by mohly být chápány jako potenciální střet zájmů.

.