Enzymy syntézy bílkovin mají další úlohy
ABOVE: © science source, Hybrid Medical Animation
Jak dlouho živé organismy stavěly bílkoviny na základě kódu neseného molekulami messengerové RNA, tak dlouho tu byly aminoacyl-tRNA syntetázy. Tyto enzymy, zkráceně AARS, propojují přenosové RNA (tRNA) s odpovídajícími aminokyselinami. Zdálo by se, že to je dost velká práce pro jednu třídu enzymů – a na počátku života založeného na bílkovinách tomu tak bylo. Ale jak se organismy stávaly složitějšími, AARS získaly další domény, které jim umožňují dělat mnohem víc.
„V době, kdy se dostanete k člověku, je syntetáza těmito dalšími doménami velmi ozdobená“, říká Paul Schimmel, biochemik ze Scripps Research Institute, který se zabývá těmito přídavnými úkoly.
Živé organismy mají alespoň jeden typ molekuly AARS pro každou z 20 proteinogenních aminokyselin. Pro některé aminokyseliny existují dva druhy, přičemž pro použití při translaci bílkovin, která probíhá v mitochondrii, existuje samostatný enzym. Všechny tyto syntetázy mají základní segment, který se podílí na propojení tRNA a aminokyselin, a všechny kromě jedné mají jednu nebo více dalších akcesorních domén. Navíc alternativním sestřihováním jejich mRNA nebo posttranslační fragmentací proteinů mohou buňky vytvářet více než 300 různých variant proteinů z genů AARS. Některé z těchto variant slouží jako zánětlivé cytokiny. Jiné řídí tvorbu krevních cév. Geny AARS pro kyselinu glutamovou a prolin jsou sloučeny do dvoudílného proteinu; zdá se, že spojovací článek mezi nimi řídí imunitní aktivitu a metabolismus tuků a může dokonce ovlivňovat délku života. Mnoho AARSs bylo spojeno s lidskými chorobami způsobenými defekty nikoliv v sestavování bílkovin, ale v těchto jiných, nekanonických funkcích.
Slyšel jsem, jak skepticky se k těmto objevům stavěl obor. Nedivím se jim. Já bych byl také zmatený.
-Xiang-Lei Yang, Scripps Research Institute
Někteří vědci nyní považují tyto enzymy za cíle pro léčbu rakoviny, imunitních onemocnění a dalších stavů. Společnost aTyr Pharma v San Diegu, kterou Schimmel spoluzaložil, si představuje samotné proteiny AARS jako zcela novou třídu léčiv, odlišnou od malých molekul nebo jiných biologických léčiv. Firma v současné době provádí klinickou studii testující část histidinového enzymu HisRS pro léčbu zánětlivých onemocnění plic.
Alternativní funkce AARS jsou známy u nižších organismů, jako jsou bakterie, již od 80. let 20. století, ale jejich činnost není rozsáhlá, říká Schimmel. Poté, počínaje 90. lety, začal Schimmel a další objevovat nekanonické funkce u vyšších eukaryot, počínaje nečekanými rolemi v angiogenezi. Objev nových funkcí těchto prastarých proteinů byl „velkým překvapením“, říká David Dignam, biochemik z Toledské univerzity. Ale vzhledem k rozmanitým funkcím, které vědci zkoumající AARS odhalili a z nichž mnohé se dotýkají klíčových chorobných drah, si Dignam myslí, že přístup společnosti aTyr dává smysl. „Tvrzení, že na základě toho lze vyrábět léky, je podle mě velmi logické.“
Zatímco jiné proteiny si osvojily vedlejší funkce, množství a rozmanitost vedlejších funkcí nalezených v AARS je pozoruhodná, říká Schimmel. A nemyslí si, že je to náhoda. Tyto konkrétní syntetázy jsou přítomny a k dispozici evoluci k modifikaci od počátku života založeného na bílkovinách. Vzhledem k jejich zásadní roli v syntéze bílkovin jsou trvale produkovány a je nepravděpodobné, že by zmizely z jakéhokoli životaschopného genomu. To z nich činí stabilní substrát pro nové funkční domény. Navíc mají specifická vazebná místa pro aminokyseliny, připravená k interakci s jinými proteiny.
„Je to zámek a klíč,“ říká Schimmel. „Jakýkoli protein, který vystrkuje pěkný postranní řetězec, který se hodí k syntetáze, se nakonec může stát partnerem.“
Stavba a blokování cév
Schimmel říká, že ho už dlouho fascinuje původní funkce AARS: interpretace genetického kódu. Již v 90. letech Schimmelova laboratoř, tehdy na MIT, sekvenovala geny AARS. „Zajímali jsme se o vývoj malých molekul, které by na ně cílily a specifickým způsobem ničily jejich činnost,“ říká. Například pokud by se AARS patogenu dostatečně lišil od AARS u lidí, uvažoval, dalo by se vyvinout antibiotikum, které by v infekčním agens zastavilo syntézu proteinů.
Schimmelův tehdejší postdoktorand Keisuke Wakasugi se zajímal o sekvenci genu kódujícího TyrRS, AARS pro tyrosin. U člověka obsahuje TyrRS extra segment na karboxylovém konci enzymu, což je vlastnost, která není přítomna u prokaryot ani nižších eukaryot. Sekvence aminokyselin pro tuto část proteinu byla podobná sekvenci pro lidský cytokin EMAP II, který rekrutuje cirkulující imunitní buňky do tkání, aby podpořil zánět. Wakasugi se rozhodl otestovat tuto karboxylovou doménu na aktivitu podobnou cytokinům.
„To je hloupý nápad,“ vzpomíná si Schimmel. Ale Wakasugi se do toho pustil a bylo jisté, že karboxylová doména TyrRS působila stejně jako EMAP II, vyvolávala migraci kultivovaných fagocytů a leukocytů a uvolňovala zánětlivé signály. Plná délka TyrRS naproti tomu chování buněk neovlivňovala. To naznačilo možnost, že karboxylová doména by mohla být oddělena od TyrRS pro imunitní funkce. Zpočátku nikdo v laboratoři nechtěl tomuto zjištění uvěřit, a tak Wakasugi pokusy zopakoval se stejným výsledkem.
Přestože by trvalo více než deset let, než by se prokázalo, že takové fragmenty AARS jsou skutečně přítomny a mají význam u živého zvířete, Wakasugi věděl, že na něco přišel. „Paul a já jsme byli velmi nadšeni, že jsme objevili novou a nečekanou funkci lidského TyrRS,“ vzpomíná Wakasugi, nyní biochemik na Tokijské univerzitě. „Během tohoto projektu jsem měl pocit, že jsme otevřeli dveře do zcela nové oblasti výzkumu.“
V rámci téže studie Wakasugi zkoumal také amino-terminální, katalytickou doménu TyrRS a zajímalo ho, zda může také ovlivňovat buněčnou migraci. Ta se chovala způsobem připomínajícím cytokin interleukin-8 (IL-8). Jak amino-terminální fragment TyrRS, tak IL-8 se vážou na receptor IL-8 na některých leukocytech a způsobují jejich migraci v kultuře.
Rozmanité funkce syntetázAminoacyl tRNA syntetázy jsou klíčovými hráči v syntéze proteinů, spojují tRNA s aminokyselinami diktovanými sekvencí kodonu. U všech AARS bylo v různých systémech in vitro a in vivo zjištěno, že v řadě tělesných systémů hrají i jiné úlohy než syntézu proteinů. Tato tabulka obsahuje výběr nejlépe prozkoumaných příkladů. |
|
METABOLISMUS |
|
VASKULATURA & ANGIOGENEZE |
|
BUNĚČNÝ CYKLUS & TUMORIGENEZE |
|
IMUNITA, INFLAMACE, & INFEKCE |
|
Schimmel přijal do své laboratoře ve Scripps v La Jolla v Kalifornii Xiang-Lei Yang, postdoktorandku s odbornými znalostmi v oblasti strukturní biologie, aby zkoumala, jak by TyrRS mohl zvládat alternativní funkce. Yang se zaměřil na konkrétní sekvenci aminokyselin, kyselinu glutamovou-leucin-arginin, která je nezbytná pro cytokinovou aktivitu fragmentu syntetázy. Stejná sekvence byla nalezena také u IL-8 a příbuzných cytokinů. V krystalových strukturách zjistila, že TyrRS plné délky tento motiv pohřbívá, ale v cytokinu podobném fragmentu je obnažen.
IL-8 byl známý tím, že podporuje tvorbu a růst krevních cév, proto Wakasugi testoval svůj amino-terminální fragment TyrRS také na angiogenní aktivitu. Když myším vstříkl kousek gelu obsahujícího tento fragment, krevní cévy se rozrostly a zasytily gel. Aby tento účinek dále prozkoumal, zavolal Schimmel svému kolegovi ze Scripps Martinu Friedlanderovi, oftalmologovi a buněčnému a vývojovému biologovi, a požádal ho, aby fragment TyrRS otestoval na svých myších modelech vaskularizace oka. Friedlander souhlasil, ale zároveň ho požádal o kontrolu. Spolu s lidským fragmentem TyrRS tedy Wakasugi poskytl přirozenou sestřihovou variantu enzymu tryptofanu, TrpRS, která postrádá motiv kyselina glutamová-leucin-arginin.
Výsledky, vzpomíná Friedlander, nebyly přesně takové, jaké očekával. TrpRS, předpokládaná kontrola, „měla mnohem silnější účinek“, říká Friedlander, který je také prezidentem Lowy Medical Research Institute v La Jolla. Tento účinek byl však opačný než působení TyrRS: místo aby podporoval angiogenezi, jak Wakasugi pozoroval v gelu, fragment TrpRS ji blokoval v kultuře savčích buněk, kuřecích embryích a myších očích. „TyrRS a TrpRS se možná vyvinuly jako protichůdné regulátory angiogeneze,“ říká Wakasugi.
Vědci se zpočátku bránili myšlence, že by AARS mohl mít i jiné funkce než syntézu proteinů. Yangová vzpomíná, že krátce poté, co Wakasugi publikoval svou práci o angiogenezi, se zúčastnila konference, kde ostatní nevěděli, že je Schimmelovým akolytem. Takto inkognito „jsem slyšela, jak skepticky se obor staví k těmto objevům,“ vzpomíná. „Nedivím se jim. Já bych byla také zmatená.“
MĚSÍČNÍ ENZYMYAminoacyl-tRNA syntetázy hrají zásadní roli v translaci proteinů, protože spojují transferové RNA s jejich kognátními aminokyselinami. Za stovky milionů let své existence si však tyto syntetázy (AARS) přibraly několik vedlejších úkolů. Jednou z nich je řízení vývoje cévního systému obratlovců.  © Thom Graves
|
|
 |
Několik AARSs hraje roli ve vývoji oběhového systému obratlovců. Během vývoje serinový enzym SerRS snižuje expresi vaskulárního endoteliálního růstového faktoru A (VEGF-A), čímž zabraňuje nadměrné vaskularizaci. |
 |
Kromě toho se kombinovaná syntetáza pro kyselinu glutamovou a prolin, GluProRS, spojuje s dalšími proteiny a vytváří komplex GAIT (interferonem-γ aktivovaný inhibitor translace), který blokuje translaci VEGF-A. |
 |
Kus tryptofanové syntetázy TrpRS také přispívá k tlumení angiogeneze tím, že váže a blokuje VE-kadherinové receptory na endoteliálních buňkách, takže se nemohou spojit a vytvořit výstelku cév. |
 |
Zatímco fragment tyrosinsyntetázy TyrRS zřejmě podporuje růst cév tím, že stimuluje migraci těchto endoteliálních buněk. |
Kdy tyto funkce v evoluci vzniklyPodle biochemika Paula Schimmela ze Scripps Research Institute je přidání akcesorních domén, které plní tyto úkoly, paralelní s hlavními událostmi v evoluci krevního oběhu. První cévní systém, který postrádal endotel přítomný u moderních obratlovců, vznikl pravděpodobně u společného předka obratlovců a členovců asi před 700 až 600 miliony let. Přibližně v téže době získal TyrRS motiv kyseliny glutamové a lysinu a argininu, o němž se dnes předpokládá, že podporuje angiogenezi. Poté, asi před 540 až 510 miliony let, se u předků obratlovců vyvinul uzavřený cévní systém s pumpováním krve cévami vystlanými endotelem. Někdy ve stejném časovém období před půl miliardou let TrpRS získal doménu WHEP, která dnes reguluje jeho schopnost blokovat angiogenezi. Kromě toho SerRS získal doménu jedinečnou pro tento enzym, která nyní brání nadměrné vaskularizaci u vyvíjejících se zebřiček a pravděpodobně i dalších obratlovců. Na druhou stranu se zdá, že role GluProRS v angiogenezi není tak přesně načasována na evoluci cévní soustavy. Spojovací protein spojil dohromady enzymy AARS pro kyselinu glutamovou a prolin asi před 800 miliony let, tedy ještě před vznikem oběhových systémů.  © THOM GRAVES
|
|
700-600 MYA
540-510 MYA
|
|
Tým tak stále neučinil v případě TrpRS nebo TyrRS, ale Wakasugi našla příležitost u serinového enzymu SerRS. Několik publikovaných genetických screeningů u zebřiček odhalilo defekty ve vývoji cév, když byl SerRS mutován. Ale mutace, které vyřadily schopnost enzymu spojovat tRNA a aminokyseliny, takové defekty nezpůsobily, což naznačovalo, že se děje něco jiného.
Aby zjistila co, obrátila se Yangová na sekvenci, pokřtěnou UNE-S, která se nachází v SerRS obratlovců, ale ne bezobratlých. Tým Yangové – na fakultu Scripps nastoupila v roce 2005 a nyní sdílí laboratoř se Schimmelem – rychle identifikoval sekvenci jaderné lokalizace v rámci UNE-S a zjistil, že mutace měnící tento signál způsobují cévní defekty u embryí zebřiček. Zjistili, že v jádře SerRS zřejmě minimalizuje expresi vaskulárního endoteliálního růstového faktoru A (VEGFA). Tato studie, publikovaná v roce 2012, byla první, která ilustrovala zásadní, přirozenou roli akcesorické domény AARS u živého živočicha. Krátce poté tým oznámil, že jaderný SerRS blokuje VEGFA tím, že konkuruje a interferuje s c-Myc, transkripčním faktorem, který normálně podporuje expresi tohoto genu.
Mezitím se Schimmelova a Yangova skupina nadále snažila vysvětlit nekanonické funkce TrpRS a TyrRS, i když pro tyto enzymy našla další vedlejší vystoupení. Yang vedl studie o struktuře a mechanismu fragmentu TrpRS. Zjistila, že TrpRS plné délky nemá vliv na angiogenezi, protože je uzavřen doménou WHEP – tak se nazývá proto, že se tato doména objevuje v aminoacyl tRNA syntetázách pro tryptofan (W), histidin (H), kyselinu glutamovou (E) a prolin (P), stejně jako v enzymech pro glycin a methionin. Yangův tým zjistil, že po rozbalení proteázami v extracelulárním prostoru se TrpRS váže na buněčný receptor zvaný VE-kadherin. Konkrétně se zdá, že tryptofany v receptoru vstupují do aktivního místa TrpRS a vytvářejí vazbu. Proto Wakasugi viděl, že angiogenezi blokuje pouze fragment, nikoli celý TrpRS.
Nedávno se Schimmel zajímal také o sloučeniny podobné rostlinným aminokyselinám, jako je resveratrol, látka obsažená v červeném víně, o níž se předpokládá, že působí proti oxidačnímu stresu. Resveratrol a tyrosin jsou si podobné v tom, že oba obsahují fenolový kruh, a to je důležité pro schopnost resveratrolu ovlivňovat expresi pro- a antioxidačních genů. V roce 2015 Schimmelův tým oznámil, že v podmínkách stresu se TyrRS přesouvá do jádra lidských kultivovaných buněk nebo živých myší, kde veškerý přítomný resveratrol přesně zapadá do aktivního místa TyrRS. Tím se vypne normální katalytická aktivita TyrRS, která spojuje molekuly tyrozinu s příslušnými tRNA. Místo toho TyrRS stimuluje aktivaci enzymu PARP-1, který se podílí na opravách DNA.
O několik let později tým zjistil, že alternativně sestřihaná verze TyrRS stimuluje proliferaci krevních destiček u myší a kultivovaných buněk a mohla by být potenciálně použita k léčbě lidí s nízkým počtem krevních destiček.
Schimmel očekává, že nekanonické funkce AARS budou skupinu zaměstnávat ještě dlouho. „Sotva jsme poškrábali povrch toho, co je třeba poznat,“ říká. „Jsem z těchto enzymů stejně nadšený, nebo dokonce ještě více, než když jsem před desetiletími začínal.“
Řízení zánětu a metabolismu
Když ze Schimmelovy laboratoře prosakovaly důkazy o nekanonických funkcích AARS, Paul Fox, biochemik z Lernerova výzkumného ústavu Clevelandské kliniky, studoval řízení zánětu v makrofázích. Konkrétně jeho tým zkoumal komplex, který vzniká, když jsou buňky vystaveny působení cytokinu interferonu-γ. Proteinový komplex zvaný GAIT (zkratka pro inhibitor translace aktivovaný interferonem-γ), který vzniká v makrofázích, se váže na mRNA související se zánětem a blokuje ji. Uvnitř komplexu vědci nalezli GluProRS, enzym, který zahrnuje AARS pro kyselinu glutamovou a prolin.
„Narazili jsme na něj úplnou náhodou,“ vzpomíná Fox. „Nemyslel jsem si, že je to zajímavý enzym.“ Věděl však o Schimmelově práci, a tak zvedl telefon a zavolal do Scripps.
Po minutě hovoru Schimmel přerušil hovor a přivítal Foxe v oblasti, kterou Schimmel označil za nejzajímavější ve výzkumu AARS: nekanonické funkce. Schimmel také přislíbil svou pomoc, říká Fox. „Od té doby je jeho velkým příznivcem a přítelem.“ S nástroji dodanými Sunghoonem Kimem, bývalým postdoktorandem Schimmelovy laboratoře, který nyní působí na Yonsei University v Jižní Koreji, Foxův tým zjistil, že interferon-γ způsobuje, že GluProRS se fosforyluje, opouští své místo v translaci a spojuje se s ostatními členy GAIT, aby zastavil produkci zánětlivých proteinů.
Není jasné, proč se syntetázy kyseliny glutamové a prolinu před přibližně 800 miliony let spárovaly, ale Fox má hypotézu, kterou zveřejnil v roce 2018. Prolin se syntetizuje z kyseliny glutamové a v tomto období evoluce začaly vznikající živočišné bílkoviny obsahovat více prolinu. To mohlo vést k nárůstu produkce ProRS, který pohltil veškerý dostupný prolin a vyžadoval, aby se další vyráběl z kyseliny glutamové. To mohlo vést k nedostatku kyseliny glutamové, což zhoršilo syntézu bílkovin. „Řešením bylo sloučit obě syntetázy do jednoho genu, takže se musí vyrábět ve stejném množství,“ říká Fox. „Žádná neokrádá tu druhou.“
Linker mezi oběma syntetázami je pro aktivitu komplexu GAIT klíčový; tvoří ho tři domény WHEP, které se vážou na cílové RNA. Fox spekuluje, že někdy poté, co se linker objevil, ho buňka kooptovala k regulaci zánětu.
Nedávno Foxův tým zajímalo, zda by dráha GAIT mohla fungovat i v jiných buňkách než v makrofázích. Když se vědci podívali na tukové buňky, zjistili, že léčba inzulinem způsobuje, že GluProRS se fosforyluje a opouští mechanismus syntézy bílkovin. Nepřipojil se však k ostatním partnerům GAIT. Místo toho se spojil s normálně cytosolickým proteinem zvaným protein pro transport mastných kyselin 1 (FATP1). Společně se toto molekulární duo vydalo k membráně tukové buňky, odkud transportér přinesl mastné kyseliny do buňky.
Jsem z těchto enzymů stejně nadšený, nebo dokonce ještě více, než když jsem před desítkami let začínal.
-Paul Schimmel, Scripps Research Institute
Vědci vytvořili myš, které chybělo fosforylační místo potřebné k uvolnění GluProRS, aby našla FATP1. Díky menší schopnosti ukládat mastné kyseliny byly myši štíhlé a vážily asi o 15 až 20 procent méně než kontrolní zvířata. Navíc žily téměř o čtyři měsíce déle, takže se jejich délka života prodloužila asi o 15 procent. Podobný přírůstek u lidí by odpovídal deseti a více letům. „Kdybychom se mohli zaměřit na toto fosforylační místo, možná bychom mohli prodloužit délku života,“ říká Fox. Jeho laboratoř je ve velmi rané fázi hledání malé molekuly, která by tuto fosforylaci inhibovala.
Vývoj léků
V různých úkolech, které AARS převzaly nad rámec své tradiční role, vidí Schimmel a jeho kolegové jedno téma: udržují buňky a těla stabilní. „Zdá se, že jsou něčím, co hraje modulační roli a obnovuje spíše homeostázu,“ říká Leslie Nangle, bývalá absolventka Schimmelovy laboratoře, která je nyní vrchní ředitelkou pro výzkum ve společnosti aTyr Pharma. Mnoho výzkumníků si myslí, že je riskantní zahrávat si s tak zásadními enzymy, říká Kim, ale on a Schimmel vidí potenciál v cílení na AARS pro léčbu nemocí. Schimmelova společnost aTyr, jejímiž spoluzakladateli jsou také Kim a Yang, doufá, že se jí podaří ze samotných enzymů vytvořit biologickou léčbu. Kromě toho Kim v Soulu řídí neziskovou organizaci Biocon zabývající se objevováním léků, kde výzkumníci vyvíjejí několik malých molekul, které interagují s AARS, a také biologická léčiva založená na přírodních variantách AARS.
Biocon v současné době testuje molekuly k léčbě srdeční fibrózy, alopecia areata (autoimunitní onemocnění způsobující vypadávání vlasů) a zánětu. Léčba fibrózy, která je nyní ve fázi 1 studie, se zaměřuje na místo na syntetáze prolinu, které spojuje aminokyselinu s její tRNA. Fibróza je důsledkem hromadění kolagenu, který je ze dvou třetin tvořen prolinem. Výzkumníci společnosti Biocon zjistili, že lék může jít po tomto aktivním místě a vyřadit kanonickou funkci o více než 90 procent ve zdravých kultivovaných buňkách, aniž by výrazně ovlivnil syntézu jiných proteinů nebo buněčnou proliferaci, říká Kim. Zpočátku svým výsledkům on a jeho kolegové nevěřili, ale začali v nich vidět smysl. „Normální buňka nemusí nutně provádět syntézu bílkovin na vysoké úrovni po celou dobu,“ říká. „Pokud v ní probíhá určitý stupeň zbytkové aktivity, pak může být normální buňka naprosto spokojená.“
Pro rakovinu a další onemocnění vyvíjí společnost Biocon kandidáty na malé molekuly, které se vyhýbají místu spojení tRNA a aminokyseliny nebo se zaměřují na extracelulární aktivity vylučovaných AARS, což znamená, že syntéza bílkovin by neměla být ovlivněna. Podobně výzkumníci společnosti aTyr očekávají, že léčiva této firmy, založená na samotných derivátech AARS, budou relativně bezpečná. „Pocházíte-li ze světa přirozené fyziologie, začnete se cítit lépe,“ říká generální ředitel společnosti aTyr Sanjay Shukla.
Nangle a jeho kolegové spolu s dceřinou společností aTyr Pangu Biopharma v Hongkongu začali katalogizací přirozených variant sestřihů AARS a následným screeningem jejich zajímavých biologických aktivit v různých testech na lidských buňkách. Hledali účinky na buněčnou proliferaci a ochranu, imunomodulaci a zánět, buněčnou diferenciaci, regulaci transkripce a transport cholesterolu. „Řekli jsme si, že v tom musí být nějaký terapeutický přínos,“ říká Schimmel.
V současné době se společnost aTyr zabývá imuno-modulátorem založeným na doméně WHEP histidinového enzymu HisRS. V kulturách lidských T-buněk plná délka HisRS zklidnila aktivované buňky a snížila produkci cytokinů. V dalších experimentech výzkumníci společnosti aTyr zjistili, že doména WHEP se spojuje s receptory na těchto imunitních buňkách a tlumí jejich aktivitu. Společnost doufá, že její modifikovaná verze peptidu WHEP HisRS, připojená k části protilátky, aby se déle udržela v krevním oběhu, bude mít stejný tlumivý účinek u zánětlivého onemocnění zvaného sarkoidóza. Toto onemocnění postihuje řadu orgánů, nejčastěji plíce, a někdy může vyžadovat celoživotní léčbu steroidy potlačujícími imunitní systém. Tyto léky s sebou přinášejí seznam nešťastných a nebezpečných vedlejších účinků, od nespavosti přes glaukom až po infekce.
aTyr na zasedání Americké hrudní společnosti v letech 2017, 2018 a 2019 prezentoval výsledky z několika zvířecích modelů zánětlivého onemocnění plic a tato zjištění naznačují, že kandidát společnosti 1923 vypadá slibně. Například lék proti rakovině bleomycin může způsobit poškození plic, ale HisRS nebo jeho doména WHEP snížily zánět a fibrózu.19 Krysy léčené bleomycinem dýchají rychle, aby kompenzovaly své poškozené plíce, ale ty, kterým byl podán lék 1923, obnovily normální dechovou frekvenci.
aTyr 1923 již prošel fází 1 zkoušek bezpečnosti u zdravých lidí bez jakýchkoli červených vlajek. Nyní společnost provádí studii fáze 1 až 2 u lidí se sarkoidózou a snaží se potvrdit bezpečnost, najít správné dávkování a snad i pozorovat známky účinnosti. Do studie vstupují pacienti, kteří užívají steroidy, a cílem je snížit dávku steroidů v průběhu studie. U těch, kteří dostávají přípravek 1923, se očekává, že jejich příznaky zůstanou stejné nebo se zlepší, zatímco u těch, kteří dostávají placebo, by se měly při snižování dávek steroidů zhoršit.
Je to důkazem potřeby nové léčby, že dobrovolníci jsou ochotni riskovat, že se jejich příznaky zhorší, pokud skončí v rameni s placebem, říká zúčastněný lékař Daniel Culver, pneumolog z Clevelandské kliniky. “ velmi toxická,“ říká Culver, který poznamenává, že jeden z jeho pacientů nazývá předepsané steroidy „ďáblovým lékem“, protože působí téměř stejně škody jako užitku. „Lidé jsou velmi, velmi motivováni najít něco jiného.“
Studie plánuje zařadit 36 účastníků, ale byla zpožděna kvůli krizi v souvislosti s přípravkem COVID-19. S tak malým vzorkem Culver neočekává „homerun“, ale říká, že doufá, že data budou dostatečně dobrá, aby se mohl pustit do větší studie fáze 3. Společnost aTyr také plánuje studii fáze 2 s 30 účastníky 1923 pro respirační komplikace spojené s COVID-19.
Pokud společnost aTyr uspěje, bude to první případ léčebného přípravku postaveného z AARS – ale pravděpodobně ne poslední. Jak to vidí Kim, AARS jsou připraveny a čekají na odpověď na cokoli, co zpochybňuje homeostázu, od rakoviny po nový koronavirus. „Přejmenovávám syntetázy na ‚Molekulární 911‘.“
Oprava (2. června 2020): Původní verze tabulky v tomto článku uváděla, že během infekce HIV je syntetáza pro lysin (LysRS) zabalena do nových virových částic, které využívají její sekvenci UUU k zahájení reverzní transkripce v nově infikovaných buňkách. Virové částice spíše používají LysRS k dodání své příbuzné tRNA, která se používá jako promotor pro reverzní transkripci. The Scientist lituje této chyby.