Walker föddes i Greenville County, South Carolina, och var blind från födseln. Han tillbringade större delen av sitt liv i och omkring Greenville. Han arbetade som ambulerande musiker och tillbringade tid med Gary Davis 1912/13. Från 1923 leddes han ibland av Josh White och senare av Sam Brooks, som var Walkers kusin.

Den 6 december 1930 spelade Walker in för Columbia Records i Atlanta, Georgia. Denna session producerade hans enda kända titlar, inklusive ”South Carolina Rag”, som senare spelades in av John Jackson. Walker spelade i en exceptionellt snabb stil och hans ”klara, minstrelsy sång kompletterade hans delikata men ändå starkt strukturerade gitarrlinjer”. Han specialiserade sig på att spela i tonart C.

Blind Willie Walker dog i Greenville 1933, omkring 36 år gammal, av medfödd syfilis, vilket kan ha varit orsaken till hans blindhet. På sin dödsattest angavs han som professionell musiker.

Kompositionerna ”Make Believe Stunt” och ”Cincinnati Flow Rag” (”Slow Drag”), som blev berömda av pastor Gary Davis, tillskrevs Walker, som hade lärt Davis att spela gitarr.