Nicholas Biddle föddes den 8 januari 1786 i Philadelphia. Som barn växte han upp med sin far Charles Biddle, köpman och vice ordförande i Supreme Executive Council of Pennsylvania, och sin mor Hannah Shepard. Biddle började i universitetsskolan redan vid tio års ålder. Han började vid University of Pennsylvania och gick sedan vidare till College of New Jersey i Princeton. Han tog examen från Princeton 1801 vid 15 års ålder. Nicholas Biddle flyttade sedan till Europa 1804. Där reste han till flera länder, bland annat England där han tjänstgjorde som tillfällig sekreterare åt den amerikanske ambassadören James Monroe. Han stannade i London, England, och tjänade Monroe fram till 1807 då Biddle återvände till Philadelphia.

När han nu var i Philadelphia började Nicholas Biddle skriva och lämna bidrag till Port Folio, en viktig litterär tidskrift i Philadelphia. Biddle fortsatte också att utbilda sig i juridik; han blev senare advokat 1809. Samma år valdes Biddle också in i Pennsylvanias underhus som amerikansk republikan i Pennsylvanias lagstiftande församling. Under denna tid gifte sig Biddle med Jane Craig och blev far till fem barn. År 1812 blev Biddle tillfällig redaktör för Port Folio. Han påbörjade också History of the Expedition of Captains Lewis and Clark; han är dock inte krediterad för de delar av rapporten som han arbetade med. Kort efter denna episod lade Biddle sitt litterära arbete åt sidan och valdes till en fyraårig mandatperiod i delstatssenaten 1814. Jane Craig uppmanade Biddle att kandidera till kongressen med utnämning från Biddles vän president Monroe som han tjänade i London, England. Biddle kandiderade två gånger som republikan men misslyckades med att bli vald. Efter att Biddle förlorat erbjöd Monroe Biddle två jobb: det första var att sammanställa en volym om lagar och förordningar i främmande länder; det andra, och betydligt viktigare jobbet, var att fungera som regeringschef för Förenta staternas andra bank.

I denna position hade Biddle åsikter som stod i motsats till bankens nuvarande ordförande, Langdon Cheves, men Biddle stödde ändå Cheves och röstade för att han skulle bli omvald. Biddle drog sig tillbaka från styrelsen 1821. När Biddle gick i pension återvände han till sitt hem på sin frus familjegård Andalusia. Där tjänstgjorde han i flera kommittéer såsom Wistar Associatio

n, American Philosophical Society, Philadelphia Academy of Fine Arts, Society for Promoting Agriculture, Historical Society of Pennsylvania och American Philosophical Society. År 1822 avgick Langdon Cheves från banken och Biddle valdes in i styrelsen vid 36 års ålder. Biddle valde sin vän Thomas Cadwalader som sin andreman. De två ledde banken till stor tillväxt och utveckling. De utvecklade banken så att den blev mer populär än någonsin och kunde garantera ett stabilt valutasystem. Efter denna framgångsrika period började ”bankkriget”. President Andrew Jackson ledde motståndet mot Förenta staternas andra bank. Jackson ansåg att banken hade för mycket makt, vilket i sin tur gav Biddle denna makt. Jackson ville också ha ett banksystem där alla pengar backades upp av guld. Trots att Biddle hade mycket stöd från de mäktiga politikerna Henry Clay och Daniel Webster kunde banken inte förnya sin 20-åriga stadga på grund av Jacksons veto. Banken var tvungen att stänga kort därefter 1841.

Efter att ha tjänat banken i 14 år drog sig Biddle återigen tillbaka till Andalusien. Biddle bodde här tills han dog den 27 februari 1844 av klinisk depression och bronkit.