Lysosomen är en typ av cellkomponent som fungerar som en återvinningsenhet som bryter ner oönskade proteiner och strukturer till deras råmaterial. Som sådana spelar de en viktig roll i den cellulära hushållningen, avlägsnandet av skadade strukturer, maskiner och avfall som, om de lämnas okontrollerade, kommer att skada celler och cellulära processer. Tyvärr kan inte alla biprodukter från ämnesomsättningen brytas ner, vare sig effektivt eller överhuvudtaget, och i långlivade cellpopulationer blir lysosomerna uppblåsta och dysfunktionella, fyllda med en blandning av tåliga avfallsprodukter som kallas lipofusin, och mycket mindre kapabla att utföra sin återvinningsverksamhet. Detta bidrar till åldrandets utveckling och leder till ett slags skenande avfallskatastrof.

Forskare har visat att en förbättring av lysosomernas funktion, även utan att ta itu med frågan om liposfusin, kan avsevärt förbättra mätningar av organens funktion hos äldre djur. SENS föryngringsforskningens strategi för denna aspekt av åldrandet är att hitta sätt att bryta ner de viktiga beståndsdelarna i lipofuscin genom att utforska bakterievärlden för att hitta lämpliga enzymer som kan smälta det. Vi vet att de finns eftersom lipofuscin inte byggs upp i jorden på kyrkogårdar. För närvarande har detta arbete gett upphov till några kandidater och är långsamt på väg mot en första kommersiell utveckling – men som för nästan alla forskningsinriktningar som rör reparation av orsakerna till åldrande finns det alldeles för lite intresse och finansiering.

Lysosomer finns i alla typer av djurceller (utom erytrocyter) och utgör cellens viktigaste organeller för katabolisk nedbrytning. Variationen av substrat som bryts ned i lysosomerna är stor och sträcker sig bland annat från intracellulära makromolekyler och organeller till ytreceptorer och patogener. Lysosomerna är dock inte bara platser för bortskaffande och bearbetning av cellulärt avfall utan fungerar också som centrala reglerare av cellens homeostas på olika nivåer. De är till exempel involverade i regleringen av cellulära reaktioner på näringstillgång och sammansättning, stressresistens, programmerad celldöd, reparation av plasmamembran, utveckling och celldifferentiering, bland många andra. Lysosomerna spelar således en avgörande roll i processer som styr cellers och organismers liv och död. Lysosomal dysfunktion är förknippad med en mängd olika sjukdomar, vilket överensstämmer med denna pleiotropa betydelse. Lysosomala defekter stör särskilt balansen mellan skadade proteiner och deras proteolytiska rensning, vilket i slutändan resulterar i ackumulering av starkt tvärbundna aggregat. Ackumulationen av aggregat i postmitotiska celler tycks vara särskilt dramatisk, eftersom materialet inte kan spädas ut genom celldelning. Många av de aggregat av oxiderade proteiner som uppstår kan vidare reagera med cellulära komponenter som lipider och metaller i olika sammansättningar och bilda ett fluorescerande material som kallas lipofuscin. Faktum är att själva åldrandeprocessen kan drivas på av en minskad lysosomal funktion.

Mängder av bevis tyder på att en cells livslängd delvis bestäms av lysosomal funktion. Detta innebär att processer i vilka lysosomer i allmänhet är inblandade, men som ännu inte tydligt har förknippats med åldrande, också direkt eller indirekt kan modulera livslängden. Lysosomal exocytos, till exempel, där lysosomer dockar till cellytan, smälter samman med plasmamembranet och släpper ut sitt innehåll i det extracellulära utrymmet, spelar en viktig roll vid membranreparation och kan bidra till intracellulär regenerering vid cellsenescens. Samtidigt är lysosomal exocytos involverad i sekretionsprocesser som skulle kunna interagera med åldersrelaterade intercellulära signaler på vävnads- och organismnivå och/eller bidra till att lindra intracellulära stressförhållanden, eventuellt i samarbete med selektiv sekretion genom exosomer. Intressant nog moduleras lysosomal exocytos av Ca2+ och TFEB, som båda har reglerande funktioner under åldrande.

Å andra sidan kan molekylära processer som är kända för att påverka åldrande åtminstone delvis göra det eftersom de påverkar lysosomal funktion. Sådana processer kan engagera enskilda komponenter i det cellulära nätverket som är involverade i kontrollen av livslängden, inklusive mitokondrier, kärnan eller peroxisomer. Intressant nog kommunicerar lysosomerna inte bara med andra organeller inom ramen för deras autofagiska avlägsnande. Interaktionen mellan peroxisomer och lysosomer verkar till exempel inte vara begränsad till pexofagi. De båda organellernas membran kan komma nära varandra (utan att fusionera) och skapa lysosomal-peroxisomala membrankontakter (LPMC), som är viktiga för den cellulära trafiken av kolesterol. Intressant nog är kolesteroloxidderivat (oxysteroler) involverade i olika åldringsrelaterade processer som redoxjämvikt och inflammation. Dessutom har de förknippats med viktiga åldersrelaterade patologier som neurodegenerativa och kardiovaskulära sjukdomar. Organeller som är förknippade med generering, omvandling och transport av sådana molekyler kan därför i hög grad påverka deras inverkan på åldrandet. Förekomsten av membranförankringsplatser (mikrodomäner) som LPMC:s möjliggör ett effektivt samspel mellan organellerna. Genom att skapa mikrodomäner mellan lysosomer och andra organeller kan man möjliggöra ett signalutbyte som bidrar till en dynamisk och orkestrerad kontroll av åldrandet. Även om vissa av dessa kopplingar mellan lysosomer och åldrande fortfarande är spekulativa när det gäller kausaliteten, exemplifierar de flerskiktade mekanismer genom vilka lysosomala funktioner kan bidra på ett avgörande sätt till kontrollen av åldrandet. Att erkänna denna potential öppnar dörrar inte bara för att ytterligare förstå åldrandeprocessen utan också för att förbättra tidens härjningar via lysosomala vägar.

Länk: http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163716300666